2023年EASL乙肝诊治指南.docx

2023EASL乙肝诊治指南（一）欧洲肝脏争论学会（EASL）于今年2月推出版乙肝防治指南。指南登载于其官方杂志肝脏病学杂志（JHepatoD2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译指南中的重要内容,吉林大学第一医院牛俊奇教授进展审校，并请两位教授对指南内容进展简要点评。我们将分期摘登指南主要内容，敬请关注。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌亲热相关。对慢性乙肝患者的纵向争论说明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%20%,肝脏失代偿5年累积发生率约为20%o代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%86%,失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%5%,不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1 .治疗前如何对肝病进展评价?2 .治疗目标和治疗终点是什么？3 .如何定义治疗应答？4 .一线治疗的最抱负选择是什么？5 .疗效的推测因素是什么？6 .耐药相关的定义是什么，如何处理耐药?7 .如何进展治疗监测？8 .何时停药？9 .特别人群如何治疗？10 .目前尚未解决的问题是什么？1治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严峻性。并非全部的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶AEr）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一局部HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可连续正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1）对肝病严峻性进展评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和AIT、谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷螭（ALPh凝血酶原时间（PTh血清白蛋白、血细胞计数。通常，AEr高于AST0然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观看到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可承受肝脏超声进展评估。（2）检测HBVDNA水平对于疾病的诊断、治疗的打算和后期监测是必要的。强力推举承受实时定量聚合酶链式反响PCR）法进展随访，主要由于其较高的敏感性、特异性、准确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBVDNA水平的国际正常标准。应用IUml表示血清HBVDNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应承受一种测量方法，以便评估抗病毒效果。（3）应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他缘由包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。（4）肝脏的形态学检测结果有助于打算是否开头治疗，邸成寸于ALT上升或者HBVDNA大于2023IUml（或者两者兼有）的患者,推举其承受肝组织活检以确定炎症反响和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能缘由的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严峻并发症的发生危急很小fl/4000-10000）,肝穿针的大小应当能够到达准确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进展肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避开肝活检。2治疗目的治疗乙肝的目的是，阻挡疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、缔期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。假设乙肝病毒能够被长久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危急、肝癌发生危急均降低，治疗乙肝的目的就到达了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被去除。3治疗终点通过治疗必需将HBVDNA降至尽可能低的水平，抱负的是低于PCR检测低限(10-15IUml),病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核昔类似物治疗使HBVDNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBVDNA低至检测不到水平，是降低病毒对核昔类似物发生耐药危急的关键。持续保持HBVDNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBSAg转阴的可能性。假设无法承受实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBVDNAo(1)对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最抱负的治疗终点是持续的HBSAg消逝，伴或不伴抗HBS抗体消灭。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。(2)在HBeAg阳性患者中，长久的HBeAg血清转换是满足的终点，由于已经证明其与预后改善相关。(3)未到达HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核昔类似物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是另一个最满足的治疗终点。4应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素和核甘/核昔酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1）干扰素治疗 原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到IloglOIUZmlo 病毒学应答是指治疗24周时，HBVDNA水平小于2023IUmlo血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2）核昔类似物治疗 原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到IloglOIUZmlo 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBVDNAo 局部病毒学应答是指HBVDNA降低超过IlOglOlU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBVDNA0承受中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。承受强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药消灭较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。 病毒学突破是指在治疗过程中HBVDNA水平比最低值上升超过IloglOIUZmlo病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平上升）之前。核音类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要缘由是，治疗的依从性差和消灭HBV耐药病毒株。对话专家（金清龙牛俊奇）问：指南中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同状况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化推断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问：指南中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核甘类似物的治疗应答分开定义，如何对待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清楚，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停顿治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。（未完待续）欧洲肝脏争论学会（EASL）于今年2月推出版乙肝防治指南，并登载于其官方杂志肝脏病学杂志（JHepatoD2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译指南中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进展审校，并请两位教授对指南内容进展简要点评。我们将分期摘登指南主要内容，敬请关注。最治疗结果目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括一般干扰素、聚乙二醇干扰素和核昔类似物。治疗HBV感染的核音类似物有三类：L核昔类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟昔类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核甘类似物（阿德福韦和替诺福韦）拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机比照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验承受不同的HBVDNA测定方法，全部的药物也并非头对头比较。（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素"2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24%、36%39%、21%、67%、60%和74%。一般干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%,核昔类似物约为20%,随着核昔类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但假设发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消逝率为3%4%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0,替诺福韦为3%o（2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素。-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消逝率为3%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为Oo图1承受聚乙二醇干扰素。-2a（PEG-IFN）拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些争论承受不同的HBVDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。图2承受PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者,1年时HBVDNA检测不到率和AEr复常率比较。这些争论承受不同的HBVDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBVDNA水平高于2023IUZml（大约IOoooCOPieS/ml）和或）血清AEr水平超过1倍正常值上限（ULN）,肝活检（或已在HBV感染患者中经过证明的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（承受标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、安康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到以下特别患者群。免疫耐受患者对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBVDNA水平较高（通常超过107IU/mD、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必需进展随访。轻度慢性肝炎患者对于AEr轻度上升小于2XULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必需随访。代偿性肝硬化患者假设检测到HBVDNA,即使ALT水平正常和（或）HBVDNA水平低于2023IUm或约10000copies/ml）,也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应快速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床病症的显著改善与病毒复制得到掌握亲热相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进展肝脏移植。推测应答目前已觉察一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的推测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的推测因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1）以干扰素为根底的治疗推测发生HBeA