神经免疫学检验的开发研究和临床应用规范势在必行.docx

神经免疫学检验的开发研究和临床应用规范势在必行神经免疫病是由环境和遗传因素共同参与、通过累及神经系统正常器官和组织的异常免疫细胞及分子介导、进而导致神经系统器质性损伤和/或功能障碍的一类疾病。典型疾病包括中枢神经系统的视神经脊髓炎谱系疾病Cneuromye1.itisopticspectrumdisorder,NMOSD)、多发性硬化(muItip1.escIerosis,MS)和自身免疫性脑炎(autoimmuneencephaIitis,A1.E);周围神经系统的吉兰-巴雷综合征(GuiIIain-Barresyndrome,GBS)和神经肌接头的重症肌无力(myastheniagravis,MG)等。此类疾病有下列特点：(1)各年龄段均有发生，青壮年占比高，极大损害患者的神经功能、生活质量和社会经济能力；(2)临床表型异质性大，早期易误诊漏诊；(3)从复发到缓解，病程长且异质性大，预测复发及评估疾病活动性十分困难；(4)免疫治疗的疗效差异大，缺少指导个体化治疗和病情监测的指标。在检验领域，由研究者发起的临床研究(investigatorinitiatetria1.,IIT)还较少，基础免疫与临床转化间存在差距，检测技术和方法学误差、技术规范和质控标准尚有待完善或提高，目前难以有效服务于精准医学时代的临床实践1。数百年前天文学家伽利略提出的“测量一切可测之物，并把不可测的变为可测”，正好指明了所需的解决当下神经免疫学检测项目和技术诸多难题的方向。此言有两层含义：“把不可测的变为可测”是要汲取基础免疫学、生物技术、信息学和人工智能等的最新成果，实现免疫检测技术的精准化和可及化；“测量一切可测之物”是要求不断发现并验证神经免疫学检测指标，帮助临床医生更准确、高效地诊断疾病、评估病情转归和预测复发，开创基于免疫状态活动性和神经功能制定个体化治疗方案的新范式。一、神经免疫学检测项目要应对“测量一切可测之物”的挑战临床上用于神经免疫病诊断和监测的主要有自身抗体、特定蛋白以及免疫状态(免疫细胞、炎症因子等)等指标。第一类是自身抗体。神经免疫病自身免疫反应的靶点是位于神经系统的自身抗原分子。许多神经肌肉组织的结构蛋白和多糖分子具有抗原性，针对它们的自身抗体可导致相应疾病。根据靶抗原在神经组织及细胞定位的不同，自身抗体可分为针对神经细胞胞内抗原和细胞表面(跨膜)抗原的抗体2O针对神经元胞内抗原的神经元核抗体1型(antineurona1.nuc1.earantibody-1,ANNA-1,Hu)抗体、抗浦肯野细胞胞浆抗体1(antineuronaInucIearantibody-2,ANNA-2,Yo)、Ma2>抗突触囊泡蛋白(a叩hiphysin)抗体、人抗神经元核抗体2型(Ri)抗体、抗塌陷蛋白反应介质蛋白5(coIIapsinresponse-mediatorprotein5,CV2/CRMP5)抗体、针对神经元胞内的突触蛋白谷氨酸脱竣酶65(gIutamicaciddecarboxyIase65,GAD65)抗体以及针对星型胶质细胞胞内胶质纤维酸性蛋白(g1.ia1.fibriIIaryacidicprotein,GFAP)抗体属于前者3;针对神经元表面抗原的自身免疫性脑炎抗体包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyI-D-aspartate,NMDA)受体抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(1.eucine-richgIioma-inactivated1protein,1.G11)抗体、接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associatedprotein-1.ike2,Caspr2)抗体、抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喳酸受体(-amino-3-hydroxy-5-methyI-4-isoxazoIepropionicacidreceptor,AMPAR)抗体、抗Y氨基丁酸受体B(-aminobutyricacidreceptor-B,GABAB)抗体等，针对星型胶质细胞终足表面蛋白一水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体，针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mye1.ino1.igodendrocyteg1.ycoprotein,MOG)的抗体,针对周围神经郎飞结或结旁区域抗原，例如神经束蛋白155(neurofascin155,NF155)、神经束蛋白186(neurofascin186,NF186)和神经肌接头抗原，例如乙酰胆碱受体(acetyIchoIinereceptor,AChR)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(musc1.e-specificreceptortyrosinekinase,MUSK)属于后者4o一些抗原在中枢和周围神经均有分布，针对它们的抗体如神经节甘脂GQIb抗体、Caspr2抗体可同时导致中枢神经系统和周围神经系统受累。随着新抗体不断被发现，对一些罕见神经免疫病的识别也不断提高。需要首先明确这些神经系统自身抗体的致病性及临床意义，避免给临床医生在诊断和治疗监测中带来困惑并增添不必要的费用。为此，需要区分其为常规型还是研究型检测项目：前者经过实验室及临床队列验证，有明确的诊断价值，部分有治疗监测价值，且有较高的敏感度和/或特异度，可在临床常规开展；后者尚未经过临床成规模验证，仅有个例报道或初步队列研究报道，敏感度和特异度较低(表1)。方1活用RA:七JhKm二富R<ttasfiaH<M0itm»%(erwi)川制维为&SnIHSy总算的欢NMDMaIMWKCtf汨ItamSX79.7(A)CBAIa1.Mee.收.awr-rat.Miiak««24<ak)cbaGWree.30»共济美，MnKS596(A)CBAIMHrg*CASPWaee.OX.共物.MXV震立»火tt13>m<2(AE)CBA濯ANPARM炉iee.UXWt.G¾MMK.04*14(AE)CBAn*a*.m<3kAHXe*ZM.BhBtrrrM。加IQA1.CC8A*DppmaWtttftrMMeSCBA<*G46MAnaIrmraKMCBA*mGiKff海巴!C8AM«»a湾6waSPS.M.PRM4tMCBA1.0N5H司B÷aa!HttttC8AB*9>Q於DOPMrw*2RraOMttC8AM«*a*N4rwcn30Ct入日王彘功CBA<*nH1.ttnmfizwMH1.i(AMUI)OUf38(PN5)UAft9j(ansa2jno4区干锄Q晔，1小掌礼MJ»里Su1.(PNS)UAY(KA1)MiX°ItirJgK也建.<(M5)UAIMAmc*>chrt>SPS小e*MX3(PNS)UA(MCV2(OWP5)ffa©*«»«KM.mraGo(PNS)UAIMMI(T)MO*aMB交<W<6M45(PN5)UAMTf1.teOBS1.*U(PNS)UA.CBAXG065OiO*fi,3SPSR9«1.U.Q1.SA.CBASaK1.MW1.WMUHhE1.小缱gUA.CBAzcnaNMi走?俣.>uUA.CBA(Mf7jiMtttMAQWaFWOSOTSQS1.Q(MMOSO1.CBA.EUSA(&GFAPftCtSate宏.H欢.夜吟七HawCBA.TBA戏"灯灯贩E0IU阳第MMOGeaaAD04次1幄类.大11«OQM(MMQsO)CBA(&«tSSf1.WffNF155<x8>.mi.共刑efznm4.0-25.0(ODP|CBA.FT.OKAXr*i86克达共环关CtDP33光EE5口二XOm4(ODP)CBA.FT.SUSAMGxtxsnmaODPW周积M*We4XO(ODP)CM.KF.usAMAG-Mr04ODPCBA.aiSA(M3WmGM1.-IgHWMffaAMWAMSAMODPMNNUA.BJSAGMmCAJDP.MWM¼4(AMAH)UA.BJSAGDUMaAMANAMSASMf>7(A3DP)SBJSAHGD1.DAaASZODPftMG“(OOPUA.BJSAHGQ1.*UIiMFSawm.矽ne，.gtx,.ZUA.RISAH4eeTManAftniMGSOXiQ(MG)RIA.aiSAkCBA幻*<5MW*MG13MO(MG)WA.O1.SA.CBAH4WH体MGOJ-HOO(MG)RU.aiSA.CBA璇VGXM1.IMS裁(MOQ(UMS)RZA力SaXmea1.iMSJ1.oWJO(1.HS>RM.CBA3TenMHaMG归，20A*40O(MG)BJSA.1.1.A1141:2哂ISR日WRUPSa.承必”裱曲衣：QZ含不其UXBW5W*限设风6SMDAR73NBrWrta1.a1.方露充K?三WWirm1.GABftBRWTtBfia.CASPW以Hr日出关TS2WKRn*T3H3&y.冲功二IXittXi1«&GJBAAR77>-MTttA&«a.rGKA*trtHWHKX.«DOWmne2g+，JaE.*vw2oKBS3c.GADe泗白，>«50«.5力次V4M1.!KB”的力随B-.“15SW1.日”1.6iS1.6.C!Mtt1.XHtMTE：GM1.JWcfif1.Ss.r-4ChR»««aiMiM»xm&城JmBeOTH»»1.WM尤/<BefijB,VGa<n于.sttM旃WVa.rm力8JMh5.SPS力07U.PfRX行性信BKfFUI性TXAOfMk5W"5.NMC60七夕TeSW冕.QDKmT多发t03懵WV<RW>fia-同0N力*!£硼EBX蛀吸ASMRWR>Fi*.MFS型3FX5会狂,国6力MarsQftIWKMGKC丁忌.1.fXSHaganqsjRgCaA力«T&mQtWTBA加忏电史哂6,1.IAKKI更部D4土(馥装3-EUSA方<*&点R1.A32Ffi口穴力«»分的忧字NE力日,期性U穴3G也欠IWAa