脂肪干细胞作用机制与应用.docx

脂肪干细胞作用机制与应用脂肪组织不仅是能量储存器官，同时也是最大的内分泌器官，它和骨髓组织一样，均来自于中胚层，含有大量细胞基质部分。早在1926年和1929年，Wassermann在研究中描述过前脂肪细胞。20世纪70年代众多学者对脂肪基质血管成分(SVF)进行了研究，并且成功培养了前脂肪细胞系3T3-F442A、3T3-LE0B17,形成了较为完整的前脂肪细胞理论，阐明脂肪组织内含有脂肪细胞和前脂肪细胞，两者在一定情况下互相转化，形成动态平衡。2001年ZUK的研究表明，SVF中的细胞成分在适宜条件下具有成脂、成骨、成肌分化能力，从而证实SVF除了含有特定的成脂的前脂肪细胞外，还存在着具有多向分化能力的干细胞，被称为脂肪源性干细胞(ADSC)oADSC来源于脂肪组织，可通过常规的吸脂术获取，操作简便，来源充足(一次性可获得大量脂肪组织)，而在生物学特性方面展现出与骨髓组织类似的临床应用前景，甚至在取材，培养增殖能力和速度等方面更优于骨髓组织而获得越来越多的关注。一、脂肪干细胞的作用机制目前公认的ADSC作用机制有两种：一是ADSC进入人体后在局部进行分化，实现组织修复再生；二是ADSC具有免疫调节作用，其通过与免疫细胞的直接作用或旁分泌作用，影响免疫细胞的分化和活化，重建机体的免疫平衡，通常两种机制是同时发挥作用的。(-)组织修复作用在损伤修复中，ADSC不仅可分化成脂肪细胞，亦可通过旁分泌作用调节损伤组织周围的微环境，从而起到促进损伤组织愈合的作用。1 .补充脂肪细胞移植后，ADSC分化为体积较大的成熟脂肪细胞，补充损伤坏死的脂肪细胞，是保障移植后长期疗效的关键。因此，可作为填充物或混合脂肪组织，用于乳房重建或增生性瘢痕的治疗。有研究显示，如果将ADSC和脂肪组织混合后填充，可提高脂肪组织移植的存活率。单纯脂肪移植没有ADSC介导的细胞内外环境，容易出现脂肪颗粒吸收、液化、感染等并发症，ADSC可增加移植物的自我修复和减少脂肪吸收。2 .改善移植物血供建立血供是脂肪移植成功的关键。有研究表明，ADSC在一定微环境中，可分化为血管内皮细胞。在低氧条件下，ADSC分泌更丰富的细胞因子，发挥促血管生长、抑制细胞凋亡、抗缺血、抗炎修复的作用。（二）免疫调控作用对于一些免疫系统疾病，比如系统性红斑狼疮、银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）等，脂肪干细胞可以通过调节T细胞的表达以及分泌细胞因子，如IDOhIL-10.IL-6等在治疗中发挥重要作用。此外，ADSC的旁分泌效应也是调节免疫微环境，促进组织修复的一个重要因素。二、ADSC的应用思考（一）无细胞疗法干细胞的临床应用面临许多挑战，稳定性是其中一个重要因素，因为干细胞和祖细胞经长时间体外培养容易发生转化，可能增加致瘤性和免疫原性的风险。另外，细胞治疗产品在临床应用之前需要小心保存和加工。避免这些安全性问题，同时又要保留细胞治疗的优势，一种可行方法是使用分泌组（注：分泌组包含外泌体和其他可溶性细胞因子）来代替实际细胞进行应用。越来越多的证据表明，成体干细胞的组织再生修复能力主要是由于它们的旁分泌活性介导，这种旁分泌活性依赖于各种分泌物进行。因此，可运用ADSC分泌组对疾病进行治疗研究，比如烧伤烫伤、银屑病、系统性硬皮症、糖尿病足等，既可以避免免疫反应和减少潜在可能的促瘤性风险，也更容易长期存储，实现标准化和规模化应用。但是对于干细胞分泌组的稳定性和发挥效果的机制，还需要进一步研究。（二）提高迁移和归巢性提高干细胞的归巢率，使其能够到达受损部位，是提高ADSC治疗效果的关键。1.培养时间的考虑干细胞长期传代会导致其干性减弱或丢失，影响临床治疗效果。体外培养时间越长，发生老化以及细胞间氧化损伤积累的可能性就越大，细胞的增殖能力和归巢潜能有所减弱。因此，缩短干细胞在体外的扩增时间，有助于提高其归巢性，增强其临床效果。2.给药方式的选择干细胞目前常见的给药方式是静脉注射、动脉注射、局部注射。最常用的静脉注射给药方式存在发生滞留肺部，影响效果的可能。因此，针对某些疾病，可尝试通过局部注射、腰穿、介入等方法，将干细胞“递送”至损伤位置进行修复，以提高其归巢性和更好地发挥临床效果。3 .细胞的选择目前使用的细胞有两种形式：一种是新鲜制备的细胞，一种是冷冻后复苏的细胞。相对于新鲜制备的细胞，冷冻后复苏的细胞很多生物学功能没有恢复。其归巢性和存活率都会受到影响，黏附贴壁是移植干细胞存活和有效的前提。研究发现，在移植前使MSC处于黏附贴壁状态有利于移植后细胞的生存及向目标组织归巢。因此，新鲜制备的细胞要比刚复苏的细胞临床效果要好。4 .移植数量的选择移植时间及数量影响其归巢的效果。细胞越早期，移植后归巢率越高。如果原代细胞数量足够，不经过体外培养最好。体外培养时间越短，干细胞越容易保持干性，归巢性会好。刚分离出的细胞通常要在体外进行大量培养扩增，以增加干细胞数量。所以，移植时间与细胞数量也是一个矛盾。这意味着，为了获取足够数量的脂肪原代细胞，体外扩增的时间就会短一些，也会有助于其发挥其临床效果。三、展望到目前为止，更多的基础研究和动物实验为ADSC的临床应用提供了直接证据，临床研究也取得了令人鼓舞的结果：ADSC具有与其他来源的间充质干细胞（骨髓、脐带、脐带血等）相似的治疗潜能，且具有来源丰富、手术方便、术后护理简单、临床接受度高、无伦理争论等优点，它在皮肤组织工程、骨组织工程、心血管疾病、神经系统疾病治疗等方面存在巨大的优势。随着对ADSC临床转化的进一步研究，有望为今后治疗甚至治愈一些疾病开辟新途径。