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雄激素受体调节剂（SARM）乳腺癌研究进展2023乳腺癌是一类包含不同临床病理特征及预后的异质性W瘤，是我国女性发病率第一位的恶性肿瘤0,严重威胁女性生命健康。前期研究证实，雄激素受体（AR）在乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，是乳腺癌预后的独立预测因素，也是一种新兴且有前途的药物靶标HZ。近年来，探究AR内分泌治疗药物在乳腺癌中的临床研究数据不断积累，旨在为临床提供新的治疗策略。本文主要节选选择性雄激素受体调节剂（SARM）用于乳腺癌的研究进展，供医生参考。AR状态对不同类型乳腺癌的预后具有预测作用早在20世纪40年代,丙酸睾酮在晚期乳腺癌中的首次应用证实了雄激素诱导肿瘤消退的能力，但随着雌激素疗法的发展，雄激素逐渐淡出临床。但作为一种异质性肿瘤，不同类型的乳腺癌对治疗方案的选择和反应不尽相同，雌激素逐渐无法满足临床治疗需求。临床前研究证实，AR在53.0%78.7%的乳腺癌中广泛表达，AR状态对不同类型乳腺癌的预后具有预测作用。为寻找新的治疗策略，临床开始重新关注AR在乳腺癌中的治疗潜力,越来越多针对AR内分泌治疗药物用于乳腺癌的临床研究陆续开展，主要聚焦于AR拮抗剂和SARM,部分已取得可供讨论的数据。值得注意的是，由于SARM独特的作用机制，其治疗乳腺癌可能具有更好的临床应答，受到临床关注。SARM不仅具有口服活性，更能通过诱导AR的特定构象变化实现组织选择性AR激动作用，进而影响AR与转录调控因子的相互作用，同时还能避免男性化和雌激素及其代谢产物带来的副作用目，一项关于口服SARMenobosarm的多中心、开放标签、随机、平行、11期研究(NCT02463032)纳入136例ER÷晚期乳腺癌，分别给予enobosarm9mg(N=72)和18mg(N=64)治疗。结果表明，9mg组的24周临床获益率(CBR)为25.0%,其中AR+患者的24周CBR为32.0%,最佳客观反应率(BoR)为8.0%;18mg组的24周CBR为26.6%,其中AR+患者的24周CBR为28.8%,BOR为3.8%,两组严重不良反应发生率分别为8.3%和15.6%【6,7。AR%梯本ttrf>FSrPFSWIMKORRCBR<20132.702.8300%15%20*4092.7725100%22%40<6072.934.62343%86%6080105608.10660%80%8086238.18338%75%<40222722.7000%18%40547712RfyV.图1.enobosarm9mg组疗效数据后续一项多中心、开放标签、随机、双臂、11I期研究(NCT04869943)正在进行中，纳入210例AR+/ER+/HER2-转移性乳腺癌，旨在评价enobosarm单药治疗的疗效和安全性,主要终点为中位无影像学进展生存期（rPFS）,相关研究结果尚未公布巴国产口服SARMEG017是enobosarm前药，在体内水解后以EG02起效也EGOI7相关一项开放性、单臂、工期研究（CTR20223387）目前仍在进行中，计划招募81例AR+ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,旨在评估EG017的安全性、最大耐受剂量及剂量限制性毒性，以及Ia期确定的用药剂量在人体的有效性1叫已有数据表明EG017总体安全性良好，所有不良反应（AE）均为1级，且不良反应的发生与剂量无关【叫年龄1吩僵小年）至80岁大年龄）性别女健屋受试者无1 女性,1875冏岁（仅Ia期）；2 预期生存期212«3 ECoG的2«诜60-IMSSrtT4 姐织麻康般诊为ER+.AR+.HER2-,经标准治疗失败或无标准治疗的，不可切除的反都噢期或募发/转移性晚丽IMS;1 既往对本成的中任何药物SSt组成成分发生产Ita至反应含；现生原发中枢神经系统（CNS）恶性脖痛；经国都治疗失数的CNS转移受试If（但除外：无疾次髓转移，SW馆欢髓转经针对88转移；婚后症状完全罐解2周）;排除标本3 愚有任何需要或在研究期间可陀需要使用全身性关回aw奈治疗的疾病或绿台征：胃肠功能出乱或患有消化a赊病会显看影响试蛉药物吸农（如潢德住疾踊、未魁J的呕吐.M.吸收不灵给洽征、粗引流联书49）,或受成者不能口服药物；图2.EG017I期试验入排标准WSARM联合治疗乳腺癌研究进展不同作用机制治疗药物的联合使用可能带来协同增效作用，多项研究也在探究AR内分泌治疗药物联合现有治疗手段的疗效和安全性。一项开放标签、11期临床研究(NCT02971761)纳入16例AR+(10%,IHC+)的TNBCz探索enobosarm联合帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性。中位随访24.9个月期间，CBR为25.0%,6%的患者实现完全缓解CR)其中1例患者获得了超过32个月无进展的持续CRz中位无进展生存期(PFS)为2.6个月，中位总生存率OS)为25.5%g0RHK 162061218243036Months from Slarl of Treatmentn.VJns0.2 0.0Khk 61065!0061218243036Months from Start OfTrcatincntf>gs -eu.6B图3.enobosarm+帕博利珠单抗治疗Kaplan-Meier生存分析口日另一项多中心、随机、开放标签、双臂、I11期研究(NCTo5065411)纳入186例AR÷ER+HER2-且AR%40%的转移性乳腺癌,其第一阶段旨在探究enobosarm联合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK46i)治疗的安全性，第二阶段旨在比较enobosarm联合CDK46i与雌激素拮抗剂的疗效和安全性，目前研究尚在进行中CL小结综上所述，SARM在乳腺癌中的治疗潜力已得到初步证实，未来还需更多高质量的研究继续探索，期待国产口服SARMEG017延续其优秀表现,为临床提供能够为患者带来更多获益的AR内分泌治疗药物。本文仅供医疗卫生等专业人士参考内容策划：李文靖内容审核：周洁题图来源：图虫创意参考文献：1文U娟,郑唯强.乳腺癌中雄激素受体的作用及其研究进展J临床与实验病理学杂志,2018z34(12):1352-1355.2关蕾,李禧,戴一菲.雄激素受体在乳腺癌新辅助治疗中的表达意义J.中国医学工程,2023,31(06):28-34.3 DaiC1EllisenLW.RevisitingAndrogenReceptorSignalinginBreastCancer.Oncologist.2023;28(5):383-391.4 TothM.MioanabolikusSzteroidokesszelektivandrogenreceptor-modulatorok:HatasmechanizmusesterapiasperspektvakMyoanabolicsteroidsandselectiveandrogenreceptormodulators:mechanismofactionandperspectives.OrvHetiL2009;150(45):2051-2059.5 RosenJ1Negro-ViIarA.Novel,non-steroidalzselectiveandrogenreceptormodulators(SARMs)withanabolicactivityinboneandmuscleandimprovedsafetyprofile.JMusculoskeletNeuronalInteract.2002;2(3):222-224.6 CTGLabs-NCBI7 CarloPalmieri,etal.Efficacyofenobosarm,aselectiveandrogenreceptor(AR)targetingagent,correlateswiththedegreeofARpositivityinadvancedAR+estrogenreceptor(ER)+breastcancerinaninternationalphase2clinicalstudy.JournalofClinicalOncology39,no.15_suppl(May20,2021)1020-1020.8 CTGLabs-NCBI9 Dataonfile.10httpclinicaltrials.searchlistdetail.dhtml11YuanY,LeeJSzYostSEzetal.APhaseIIClinicalTrialofPembrolizumabandEnobosarminPatientswithAndrogenReceptor-PositiveMetastaticTriple-NegativeBreastCancer.Oncologist.2021;26(2):99-e217.12CTGLabs-NCBI
