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胃癌治疗现状与问题2023摘要胃癌作为中国恶街中瘤发病率及死亡率居前列的疾病，具有异质性高、预后差等特点，其药物治疗一直是医学研究的难点。近年来，随着免疫与靶向治疗的发展，胃癌治疗也逐渐向精准化方向发展，在挫折中逐渐成长。本文综述了2023年度胃癌治疗现状和目前存在的问题，特别关注围手术期治疗、免疫治疗及靶向治疗的最新进展。【关键词】胃癌；围手术期治疗；免疫治疗；靶向治疗胃癌(gastriccancer,GC)是中国最常见的恶性肿瘤之一，具有高侵袭性和异质性的特点，严重威胁患者的生命安全。近年来，随着免疫治疗与靶向治疗的发展，GC治疗也逐渐向精准化方向发展，改善了晚期胃癌患者的生存和预后,但依然存在些许挑战与尚未解决的问题，本文拟对2023年度GC领域的现状和存在的问题进行总结，重点关注围手术期治疗、免疫治疗及靶向治疗的最新进展。1、围手术期治疗：机遇与困难并存围手术期治疗在进展期GC中的作用已被广泛认知。2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyofMedicalOncologyzESMO)年度会议上,RESOLVE研究被公布了其最新5年随访结果:围手术期SOX方案(奥沙利珀联合替吉奥)相较于单纯术后XELOX方案(奥沙利粕联合卡培他滨)辅助治疗，能显著提高局部进展期GC患者的5年生存率(60.0%:52.1%,HR=0.79z95%CI为0.621.00)及5年无病生存(disease-freesurvivalzDFS)率(53.2%:45.8%zHR=0.79,95%CI为0.630.98),并可降低21%的死亡风险1这再次确证围手术期SOX治疗能改善患者生存，是局部进展期GC患者新辅助化疗方案的优效选择。伴随着免疫治疗逐步向前线治疗推进，GC围手术期免疫治疗的临床试验正如火如荼地进行中，多项临床研究观察到了病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率的显著提升。2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年度会议上公布了的特瑞普利单抗联合化疗的围手术期研究结果：与单纯化疗组相比，免疫联合化疗组将肿瘤退缩分级(tumorregressiongrading,TRG)0/1的比例从20%提升至44%,pCR率也由9.3%提升至24.1%2与此类似的PERSIST研究中，信迪利单抗组与单纯SOX围手术期治疗患者的pCR率分别为26.9%和4.8%主要病理缓解率(majorpathologicresponse,MPR)率分别为69.2%和28.6%3oDANTE研究中,阿替利珠单抗联合FLOT(氟尿口密咤+亚叶酸钙+奥沙利粕÷多西他赛)在病理降期和病理缓解上均观察到明显获益4。In期MATTERHORN研究则评估了程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)单抗度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除GC、胃食管结合部腺癌;gastroesophagealjunctioncancer,GEJC）患者围手术期治疗的疗效和安全性。度伐利尤单抗联合FLOT化疗同样改善了患者的PCR率（19%：7%）,但其长期生存数据仍有待进一步更新5。KEYNOTE-585研究是首个报道生存随访数据的GC围手术期全球In期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期GC、GEJC围手术期治疗疗效。该研究设置了两个主要终点,分别为pCR率和无事件生存（event-freesurvivalzEFS）;与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗的加入能带来短期内明显的病理缓解（PCR率为12.9%:2.0%,P<0.0001）,RO切除率达80%（因设计终点未达到，故试验结果是阴性）；长期生存有获益趋势（EFS为44.4个月：25.3个月，HR=0.81,P=0.0198）;帕博利珠单抗的加入未增加严重不良反应，免疫治疗联合组和安慰剂组3级治疗相关不良事件发生率分别为65%和63%o免疫治疗在GC新辅助治疗领域中均取得了较好的近期疗效,如pCR明显提高，降期明显；但目前还缺乏长期生存获益满足统计学设计目的的证据,有待更长时间的随访或其他试验结果的呈现。生物标志物的深入探索可能为精准筛选患者和治疗方案优化提供帮助。此外，不同免疫检查点抑制剂的选择，以及联合治疗方案的新探索，或许也是影响围手术期治疗效果的关键因素。Dragon-IVAhead-G208研究结果提示：相较于单纯化疗，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗÷SOX化疗方案在pCR上实现了显著提高，靶向治疗+免疫治疗+化疗联合治疗组的PCR率为18.3%,而单纯化疗组为5%7o另一项11期研究同样评估了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+S-1土奥沙利箱方案用于治疗局晚期cT4abN+期GC的疗效8,结果表明，未加用奥沙利粕与加用奥沙利粕治疗组的pCR分别为15.8%和26.3%o多组学分析揭示了几种潜在的生物标志物，包括RREB1和SSPO突变、免疫相关特征和外周T细胞扩增评分,并探索了新辅助免疫治四间免疫微环境、显性肿瘤亚克隆和T细胞受体库的动态变化。这些数据有待在大型随机试验中进一步验证。ATTRACTI0N-5研究是首个评估免疫与化疗联合辅助治疗In期胃或胃食管交界处的In期临床试验,其无复发生存（recurrencefreesurvivalzRFS）率未能达到主要终点9。该研究入组了755例患者，按1：1随机分配接受纳武利尤单抗（纳武利尤单抗组）和安慰剂联合SOX（奥沙利粕和替吉奥）或XELOX（奥沙利粕和卡培他滨）方案辅助治疗（安慰剂组）,纳武利尤单抗组和安慰齐IJ组的3年RFS率分别为68.4%和65.3%HR=0.90,95%CI为0.691.18该研究中PD-L1阳性人群比例仅为13%左右,远低于真实世界比例；在RFS亚组分析中部分人群有从免疫治疗联合化疗辅助获益的趋势，如美国东部肿瘤协作组活动状态评分为1分、病理分期为IHC期、PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数1%。这意味着对于PD-Ll表达阳性的患者,采用程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）抑制剂治疗可能有重要价值。该研究也对后续研究筛选免疫获益人群有借鉴意义，也使人们更加期待后续在中国人群中开展的特瑞普利单抗联合化疗作为GC术后辅助方案的11I期研究（NCT05180734）数据。EORTC1707VESTIGE研究对术后辅助去化疗化进行了初步探索，结果显示双免治疗组相较于化疗组并未改善患者的DFS时间11.9个月：23.3个月)口0。这提示化疗在GC术后辅助治疗的地位目前尚不可替代。GERCORNEONlPIGA11及INFNrrY12研究结果显示微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI-H)GC患者经PD-1xPD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-Iymphocyteassociatedprotein4zCTLA-4粕双免治疗后的手术PCR率分别达59%、60%,证实了双免治疗在MSI-H的GC患者治疗中带来的强有力的抗肿瘤疗效。尽管两项研究验证了新辅助免疫疗法在该患者群体中的有效性，但GercorNeonipiga研究纳入的患者临床分期(cT23,no1)偏早zINFNITY研究中T4期患者pCR率仅为17%,而T2T3期患者的pCR率接近90%o双免疗法的稳定性仍有待更大的临床样本验证。2、晚期GC治疗研究进展2.1 一线免疫治疗进展CheckMate-649xOR正NT-16、RATIONALE305和KEYNOTE-859、GEMSTONE-303等多项In期临床研究数据均为晚期GC一线免疫治疗提供了坚实证据。这些研究共同表明，在标准一线化疗基础上联合PD-1抑制剂能显著改善晚期GC患者的生存，这一成果已被国际指南接纳，并纳入了晚期GC一线标准治疗方案；其中,CheckMate-649研究作为一项具有里程碑意义的临床试验,正式开启了GC治疗的免疫时代。2023年ASCO年度会议上CheckMate-649研究被公布了全球及中国亚组的3年随访数据，在PD-L1联合阳性分数(combinedpositivescore,CPS)5的中国患者中,纳武¾尤单抗+化疗的3年总生存(overallsurvivalxOS)率达31%,是化疗组的近3倍(11%),奠定了免疫治疗在GC晚期一线中的标准地位13;无论是全人群还是PD-L1CPS5的人群，纳武利尤单抗联合化疗的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)均较化疗提高近20%,持续缓解时间(durationofresponse,DOR)>1年，中国亚组中全人群中位无进展生存(progression-freesurvivalrPFS)时间较化疗延长近15倍(8.3个月：5.6个月XCPS5人群中位PFS时间则较化疗近翻倍(8.5个月：4.3个月)，这反映出免疫治疗独特的拖尾效应。该研究亚组分析显示治疗18周内达到完全缓解(COmPIeteresponse,CR)和部分缓解(partialresponse,PR)的患者中位OS时间可长达21.5个月，提示肿瘤深度缩小的患者恰恰为长期生存获益的人群，为临床实践带来更多启示。同样，ORIENT-16研究的长期随访数据在2023年美国癌症研究学会(AmericanAssociationforCancerResearchzAACR)年度会议上被公布14。该研究共纳入650例受试者，中位随访时间为33.9个月，最终分析结果显示：信迪利单抗联合化疗显著降低CPS5人群和总体人群的死亡风险，其中PD-L1CPS5的患者中位OS时间延长了6.3个月(19.2个月：12.9个月),总体人群中位OS时间延长了2.9个月(15.2个月：12.3个月)；信迪利单抗联合化疗组在总体人群中的2、3年OS率分别为37.6%、26.0%,在CPS5人群中的2、3年OS率分别为43.6%.29.0%;总体治疗安全性良好。GEMSTONE-303研究则精准选择纳入人群，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗在PD-L1表达5%患者中显著改善了PFS(7.6个月：6.1个月)和OS时间(15.6个月：12.6个月)，且ORR提高了15.9%(68.6%：52.7%)15舒格利单抗也成为全球首个在GC、GEJ领域取得成功的PD-L1抑制剂。上述研究中，尽管免疫治疗联合化疗治疗在全人群中均观察到生存获益,但在PD-L1表达阳性人群中获益更为显著。RATIONALE305研究数据表明：替雷利珠单抗联合化疗能显著延长PD-L1肿瘤区域阳性评分(tumorareapositivityscore,TAP)5%患者的中位OS时间(17.2个月：12.6个月,95%CI为0.590.94个中位PFS时间7.2个月:5.9个月z95%CI为0.550.83),并可提高患者ORR(50.4%:43.0%)和中位DOR(medianDOR,mD0R)(9.0个月：7.1个月此方案已被纳入2023年中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofClinicalOncology,CSCO)GC指南洌为IA级推荐16KEYNOTE-859研究结果显示化疗联合帕博利珠单抗在总体人群和PD-L1CPS1人群中OS时间仅延长1.5个月和1.6个月，在PD-LlCPS10人群中OS时间延长近4个月17。从多项临床研究结果来看，患者对免疫治疗的反应与PD-L1表达密切相关，表达水平越高OS获益趋势越明显，而PD-L1阴性人群难以获益。在当前的临床实践中，PD-L1表达的检测方式尚未完全统一，以细胞计数法计算的CPS和基于视觉图像分析评估的T