脑膜瘤瘤周水肿发病机制及诊治的研究进展2023.docx
脑膜瘤瘤周水肿发病机制及诊治的研究进展2023脑膜瘤是常见的颅内原发，附中瘤之一,大多为良性肿瘤(WHO分级I级1瘤周水肿(Peritumoralbrainedema,PTBE)是脑膜瘤常见的并发症,属于血管源，性脑水肿，即血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)破坏导致的毛细血管血管壁损害、通透性增高，使血液里水、电解质、蛋白大分子物质渗出到细胞外间隙。脑膜瘤组织通过蛛网膜、蛛网膜下腔、软脑膜、大脑皮质与脑白质分离，构成瘤-脑界面。研究表明PTBE与脑-瘤界面的破坏有一定关系。PTBE的发生机制十分复杂，目前主要集中在三个方面：第一是微观层面肿瘤的分子机制；第二是宏观层面肿瘤的临床特征；第三是其它相关机制。PTBE的形成并不是某一种因素作用的结果，机制及其复杂，更可能是多种发病机制综合作用的结果。本文就脑膜瘤PTBE发病机制及诊治的研究进展进行综述。1 .发病机制1.1 分子机制1.1.1 水通道蛋白(aquaporin,AQP)4AQP4是中枢神经系统表达的主要AQP,在水分子转运和维持水平衡中起着重要的作用，在星形胶质细胞足突末端密集表达。研究发现，PTBE的形成与AQP4密切相关，而且PTBE的程度与AQP4的表达有关，而与肿瘤分级、肿瘤体积、Ki-67表达水平等无关。1.1.2 血管内皮生长因子(VascularendothelialgrowthfactorzVEGF)VEGF属于血管内皮细胞肝素结合多肽，在血管通透性及新生血管形成中发挥重要作用。Reszec等研究发现VEGF在脑膜瘤组织中显著表达，并与PTBE形成密切相关。另外，VEGF表达上调促进PTBE的形成。可能原因有两方面：一方面，VEGF由脑膜瘤细胞分泌至肿瘤周围，破坏瘤-脑界面后进入脑实质刺激血管内皮细胞增殖,形成大量新生毛细血管，并通过损伤的蛛网膜屏障进入肿瘤，形成软脑膜供血；另一方面，VEGF增加血管通透性新生毛细血管BBB不完善容易导致血浆渗漏形成PTBEo1.1.3 基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloprotein-9,MMP-9)MMP-9是一种蛋白水解酶,可以降解细胞外基质成分,增加血管通透性，促进肿瘤细胞转移和浸润，并参与组织重塑的过程。Reszec等发现MMP-9在彳氐级别和高级别脑膜瘤中均有显著表达，此外，复发或恶性程度较高的脑膜瘤表现出MMP-9的高表达。Iwado等研究显示MMP-9,VEGF表达和脑膜瘤的软脑膜血供呈正相关，并可能通过诱导蛛网膜破坏和软脑膜血供生成而促进PTBE的形成。这提示MMP-9和VEGF存在表达的相关性，可能共同促进软膜血管的形成而导致PTBEo1.1.4 其它分子机制有研究报道，AQP5、钠钾氯协同转运蛋白-1、白细胞介素-6、血小板活化因子、E-钙粘蛋白和-连环蛋白,以及缺氧诱导因子-1与PTBE的形成相关。1.2 肿瘤的临床特征1.2.1 肿瘤供血动脉与引流静脉脑膜瘤供血动脉可来自颈内动脉的分支动脉供血，也可来自颈外动脉分支,或者双重供血。有研究发现，软脑膜供血在PTBE形成中发挥重要作用，而且可通过促进VEGF表达来促进PTBE的形成。其实质可能是瘤-脑界面的破坏，导致水肿液进入脑间质引起PTBEo近年来，肿瘤的引流静脉与PTBE的相关性得越来越多的关注。肿瘤组织占位压迫引流静脉和脑组织，血液回流障碍和脑缺血促进PTBE的形成。一方面，肿瘤压迫引流静脉，血管里的血浆根据渗透压梯度渗漏出来，引起PTBE;另一方面，静脉血管被压迫后，侧支血管不能及时代偿，肿瘤分泌的VEGF淤积,再加上肿瘤缺血缺氧促进VEGF分泌，形成大量软膜血供，促进PTBE的形成。1.2.2 肿瘤影像学及病理近年来，脑膜瘤影像学特征及病理对PTBE形成的影响的研究较多，但研究结果尚未完全统一。肿瘤大小、部位、病理分级及组织学类型与PTBE的形成有关，肿瘤体积越大，发生PTBE的几率越高，脑膜瘤的大小和位置可以预测PTBE和肿瘤占位效应。但临床上也存在肿瘤体积小，PTBE严重，而肿瘤体积大，PTBE轻微的情况，这可能与是否压迫重要引流静脉、肿瘤病理分级有关。姚沉非等研究表明，PTBE与脑膜瘤病理型及分级相关，病理分级越高，PTBE越严重。血管瘤型、分泌型脑膜瘤更容易出现PTBE。但是zGawlitza等却认为PTBE与肿瘤体积、病理分级无关。13其它相关机制有研究报道，肿瘤的微血管密度、肿瘤的各向异性分数（弥散张量成像参数之一）与PTBE的形成有关。Toh等研究发现PTBE的形成可能与淋巴功能障碍有关。2 .临床表现PTBE是脑膜瘤常见且严重的并发症，可发生在术前或者术后。其临床表现包括头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高症状,还包括运动功能障碍、感觉障碍、视物模糊、失语及局灶神经功能障碍、意识障碍，严重时危及病人生命。研究发现，PTBE是术前癫痫发作的独立危险因素。VanNieuwenhuiaen等研究发现,WHO分级I级脑膜瘤术前存在PTBE比不存在或者PTBE较轻的病人更容易出现术后认知功能障碍。PTBE导致的临床表现无特异性，但可根据原发病诊断，作为一种临床提示，指导脱水等治疗。3 .影像学表现PTBE头卢页CTxMRI表现相当明显,呈不同形状分布在肿瘤周围。CT大多表现为低密度病灶，对脑组织产生压迫征象，但在显示水肿边界及范围上不如MRIoMRI大多表现为T1像低信号，T2像高信号，可呈圆晕状、不规则斑片状、指压状。Saito等发现PTBE病人瘤内血流量、血容量增加，这可能是PTBE形成的一个原因。杨志林等发现脑膜瘤PTBE局部脑血流量与局部脑血容量降彳阳氐，而平均血流通过时间值无明显变化，这可能是水肿对微血管压迫所致。4 .治疗PTBE的治疗，除对肿瘤进行切除外，常用渗透性脱水药物、激素等。丁新民等报道，甲泼尼龙对PTBE的改善效果优于地塞米松，能改善病人神经症状，且对中、重度PTBE效果好。而激素的长期应用容易导致严重并发症,如血糖高、股骨头缺血坏死、Cushing综合征等。对术后严重PTBE,联合高压氧治疗能加速水肿的消退，能明显改善神经功能预后。随着PTBE发病机制研究的深入,分子靶向治疗逐渐出现。Hou等从PTBE的发生机制角度出发,综合大量文献表明VEGF-A是由脑膜瘤细胞分泌,导致血管增生和PTBEz因此VEGF靶向治疗是有效的。Dasauu等通过两个前瞻性口期临床试验及大量回顾性研究，证实了贝伐珠单抗具有减轻PTBE及减小脑膜瘤体积的作用,同时,WHO分级UIH级脑膜瘤病人可能比I级脑膜瘤病人更受益。抗血管生成药安洛替尼可同时作用于VEGF受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和干细胞因子受体。Yang等报道两例口服安洛替尼治疗肺癌脑转移导致的顽固性脑水肿,2周复查头颅MRI显示脑水肿大部分消退。Song等口服VEGF的络氨酸酶抑制剂阿帕替尼治疗1例PTBE,并发症少，效果好。但VEGF抑制剂治疗顽固性脑水肿只是临床少量的个案报道，若要应用于临床还需要大量临床对照试验验证。最近，有研究报道血清维生素D水平与PTBE的有关，术前血清25(OH)D水平与PTBE呈负相关，血清维生素D可能是脑膜瘤瘤PTBE的保护因素。术前补充维生素D可能减轻术后PTBE的严重程度。还有研究发现孕酮可通过抑制MMP-9表达及保护血-脑屏障发挥减轻脑水肿的作用。总之，深入研究PTBE发病机制及治疗尤为重要。目前PTBE的发病机制并未完全阐明，可能是不同机制共同作用的结果。新型靶向治疗在临床上的应用提供了新的研究思路。随着研究的深入，PTBE的治疗会逐渐趋向成熟。
