最新中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）.docx

最新中国输血依赖型B地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）地中海贫血（B地贫）是由于珠蛋白基因缺陷导致的遗传性溶血性疾病，是WHO关注的全球社会公共问题之一，我国南方地区如广东、广西、海南、云南、贵州、江西、湖南、四川、重庆、福建、香港、澳门及台湾是地贫的高发区。20世纪80年代以前输血依赖型B地贫（TDT）被认为是致死性疾病，随着医疗技术及社会经济文化的巨大进步，TDT得到了有效的预防及管理，患者的寿命得到了极大的延长，生存质量得到了显著的提高。为进一步提高我国TDT（特别是成年TDT）的诊断及治疗水平，中华医学会血液学分会征求有关专家的意见，参考最新的国际地中海贫血联盟（TIF）的指南及我国以往的专家共识和相关文献，形成这部指南，旨在进一步规范我国TDT的诊断及治疗。一、证据水平及推荐等级本指南参考文献来自PubMed.OVID平台数据库、Springer-LinksElsevierScienceDirect电子期刊、中国期刊网全文数据库（CNKI）和万方数据库等数据资源。文献参照2001年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意见强度，将证据水平分为I、n、IH、IV、V共5个级别，推荐等级分为A、B、（：和D共4个等级。本指南中以证据水平/推荐等级表示。二、TDT病因和病理生理人类珠蛋白基因簇定位于第11号染色体短臂1区5带4亚带（11p15.4）o地贫是由于B珠蛋白基因发生突变，导致B珠蛋白基因的转录、前体mRNA的加工、mRNA的翻译及珠蛋白肽链的完整性发生障碍，致使珠蛋白肽链的合成不足或完全不能合成，直接影响正常的成人血红蛋白（HbA）的合成并引起漱蛋白肽链与非漱蛋白肽链的合成比例不平衡，从而导致激蛋白肽链相对过剩。相对过剩的Ct珠蛋白肽链可在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征，这是地贫主要病理基础（图1）。图1B地中海贫血中游离嫌蛋白肽链过剩产生的影响正常人自父母双方各遗传一条正常珠蛋白基因，合成正常量的B珠蛋白肽链。若自父母遗传了异常珠蛋白基因，则可导致本病。地贫大部分是点突变，少部分为基因缺失。基因突变致B链的生成完全受抑制者称为。地贫，部分受抑制者称为的地贫。TDT的基因型多为纯合子或复合杂合子状态。染色体上的2个等位基因都有相同致病突变的个体称为纯合子；同源染色体上只有1个致病突变的个体称为杂合子；2个等位基因的致病突变不同的个体称为复合杂合子。若双亲均为地贫杂合子，其子女获得TDT的概率为25%,杂合子概率为50%,余25%为正常。三、TDT临床表现临床根据贫血严重程度和是否需要定期输血将地贫分为TDT和非输血依赖型地贫（NTDT）。TDT患者需要定期输血才能存活，如果没有足够的输血支持会出现一系列并发症，并且生存期很短。TDT患者包括重型地贫、少数中间型地贫、严重HbE地贫。NTDT患者包括轻型及中间型B地贫、HbE地贫。轻型患者一般无症状或只有轻度贫血，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼儿期出现中度贫血，但严重度不及重型，少数中间型B地贫可进展为TDTo重型地贫又称Cooley贫血，出生后36个月开始出现临床症状，且呈慢性进行性加重，早期症状为食欲不佳、喂养困难、腹泻、易激惹、发育缓慢、体重不增；随后面色逐渐苍白，肝脾特别是脾脏进行性肿大，腹部逐渐膨大；1岁后体征越来越明显，贫血进行性加重，巩膜黄染、生长发育迟缓、身材矮小、肌肉无力、骨骼变形、头颅增大，额部、顶部、枕部隆起，骨隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成典型的“地贫外貌二巨脾可继发脾功能亢进而引起血细胞减少，时常有感染、发热、鼻出血等。症状体征随年龄增长而日益明显。TDT患者长期反复输血可致继发性铁过载，过多的铁沉着于心肌、肝、胰腺和脑垂体等，引起器官功能受损并出现相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松等；其中最严重的是心力衰竭，是导致地贫患者死亡的主要原因之一。近20年来，经推广规范的输血和祛铁治疗，大多数TDT患者不再出现本病典型特征的临床症状和体征，生存期明显延长，逐渐进入成年期。四、TDT诊断1 .临床表现：首诊时典型的临床特征。2 .血液学改变：外周血HGB<70g/L,呈小细胞低色素性贫血，红细胞平均容积（MCV）<80fl、红细胞平均血红蛋白（MCH）<28pg、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）<320gLo红细胞形态不一、大小不等、中央淡染区扩大，出现靶形红细胞和红细胞碎片，嗜碱性点彩红细胞、多嗜性红细胞、有核红细胞增加，网织红细胞比例增高。部分患儿由于骨髓造血功能代偿增加可致PLT增高。脾功能亢进时，WBC和PLT减低。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显降低。3 .血红蛋白分析：未启动治疗（输血）前，血红蛋白电泳显示胎儿血红蛋白（HbF）显著增高，一般达30%90%,是诊断TDT的重要依据。部分患者血红蛋白A2（HbA2）含量升高。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后复查。4,区域及家系调查：区域调查显示患者来自地贫高发区域。患者父母亲外周血常规呈小细胞低素性贫血，血红蛋白电泳示HbA2含量升高（3.5%6.0%）,HbF多正常；基因检测证实为B地贫基因携带者。5 .基因诊断：可采用等位基因特异性寡核苜酸探针点杂交（PCR-ASO）、反向点杂交（RDB）和DNA测序等方法检测B地贫基因缺陷的类型。目前世界范围内已发现300多种B珠蛋白基因突变类型,中国人群中已发现50多种，目前国内实验室多应用反向点杂交方法进行地贫的基因诊断，但该方法主要针对我国常见的珠蛋白基因突变类型进行检测。因此，临床诊断成立的TDT,且基因不是已知突变类型者，应在明确家族调查资料证实父母均为轻型B地贫的背景下，开展基因测序。6 .诊断与鉴别诊断:典型的TDT患者诊断并不困难。对于进行性严重贫血的患儿，有脾脏肿大,MCV、MCHxMCHC明显降低，网织红细胞比例增高，外周血涂片显示红细胞大小不均、有靶形红细胞，红细胞渗透脆性降低，HbF含量显著增高,大多可以确诊。家族史和籍贯对诊断有重要意义，必要时作颅骨X线检查及血红蛋白分析，疑似病例需作基因诊断（图2、图3）。需与缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、新生儿黄疸、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症、遗传性球形红细胞增多症、再生障碍性贫血、幼年型粒-单核细胞白血病等相鉴别。分子检测确认注MCH:红细胞平均血红蛋白；MCV:红细胞平均体积；HPLC:高效液相色谱；ZnPP:锌原口卜琳图2地中海贫血诊断流程图重型地贫中间型地贫HbE地贫HGB水平<50g/L70100g/L轻度90120g/L中度60-70g/L重度40-50g/L血涂片低HGB小细胞低色素红细胞，靶形红细胞溶血不规则的皱缩红细胞，网织红细胞增多(5%10%)特殊特征有核红细胞，嗜碱性点彩红细胞血红蛋白分析HbF高达100%HbA2tHbF10%50%(B100%)HbA2>4%HbE(40%60%)HbF(40%60%)±HbA(B地中海贫血)HbA2TDNA分析PW地中海贫血常见突变：PCR检测；罕见或独特突变：直接序列法或芯片分析；针对中间型B地贫中和珠蛋白重排的其他分析；针对Y珠蛋白表达的XmnI遗传多态性和其他分析图3地中海贫血的诊断方法总结(HbE3地贫：血红蛋白E地贫)五、TDT治疗规范性输血和去铁治疗是维持TDT患者生存的主要方法，造血干细胞移植(HSCT)是目前临床根治的唯一方法，基因治疗及新药是地贫治疗领域发展的新手段。(一)输血疗法目的在于维持患者血红蛋白浓度接近正常水平，减轻代偿性骨髓增生及髓外造血，减少肠道铁吸收，防止慢性缺氧，保障患者正常生长发育及改善生存质量的需求。1.输血计划：初次输血指征：（1）明确地贫诊断。（2）存在如下情况：明显的贫血症状；生长发育缓慢/生长受限：过多髓内造血产生的并发症，如病理性骨折和面部改变；具有临床意义的髓外造血V/D。输血频率及目标值：（1）每25周输血1次，每次输红细胞0.51.0单位/10kg（国内将200ml全血中提取的红细胞定义为1单位），输血时间根据输血反应和心功能状态调整，宜4h内输完，但可依据实际情况适当延长；（2）维持输血前HGB水平在95-105g/L（通常要使输血后HGB达到130150g/L）,这可保障正常生长发育及体育活动;（3）维持输血前HGB在110120g/L,更适合于心脏病、出现临床显著髓外造血或其他疾病，以及骨髓增生未得到充分抑制的患者；（4）重度贫血患者，每次输注红细胞量宜少，速度宜慢，可少量多次V/D。2,血液制品的选择II/B:（1）选择ABo及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原UE及Kell（MUr）相匹配的红细胞制品；（2）推荐使用去白细胞悬浮红细胞；（3）对合并自身免疫性溶血性贫血者应选择洗涤红细胞；（4）避免应用血缘相关亲属的血液。（二）祛铁治疗1 .铁过载评估：TDT患者因长期反复输血，以及长期贫血，肠道铁吸收过多导致继发性铁过载，是地贫常见并发症。目前评估铁过载状况的方法主要有：血清铁蛋白（SF）、肝铁浓度（LIC）及心铁浓度（MIC）等。SF检测是反映机体铁过载状况最简单实用的方法，SF升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝功能损害、肿瘤、溶血、酗酒等因素影响。建议每36个月动态检测SF1次V/D。近年，MRI已广泛应用于评估地贫患者体内脏器铁过载情况。肝脏MRIT2*可反映肝脏铁负荷情况，并与LIC检测存在相关性：LIC37mgFe/g干重提示轻度铁过载；715mgFe/g干重提示中度铁过载；>15mgFe/g干重提示重度铁过载I/AoLIC需每12年评估1次V/D。MIC目前常用心脏MRlT2*值评估：T2*<10ms提示患者心脏有重度铁过载建议每3个月复查1次;T2*值位于1020ms,提示患者心脏有轻至中度铁过载，建议每年复查1次；T2*>20ms提示患者心脏暂无明显铁过载，可每2年复查1次U/B。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定LIC是评价机体铁负荷状况的金标准，该检测方法的敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分析，判断有无肝纤维化等。但肝穿刺活检为创伤性检查、操作复杂，有出血倾向的患者不适用。2 .祛铁治疗的时机：(1)输血次数10次；(2)在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血、酗酒等因素影响后，SF>1OOOgL或LlC5mgFeg干重。祛铁治疗后每36个月监测SF或MRI,当SF<500gL或LIC<5mgFe/g干重可暂停使用铁螯合剂V/D。在3岁前开展袪铁治疗，要特别监测生长和骨骼发育情况，并且减少剂量。3 .祛铁治疗策略：祛铁药物及其选择：目前临床上应用的铁螯合剂主要包括去铁胺(DFO)、去铁酮(DFP)和地拉罗司(DFX)。(1)DFO:DFO代谢半衰期为20-30min,代谢后主要通过尿液排出。DFO为大分子物质，肠道无法吸收。用药方法：将DFO配成10%的浓度，推荐采用输液泵持续皮下注射，每次输注时间812hI/Ao儿童标准剂量为20-40mgkgidL成人剂量可高达50-60mgkgicH,每周连续应用57dI/Ao维生素C与DFO联合应用可增强其从尿中排铁的作用，维生素C剂量23mgkgid-iUB。如SF持续升高250