2024肺癌ADC 药物研究进展和毒副管理建议.docx
2024肺癌ADC药物研究迸展和毒副管理建议肺癌作为发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，目前常规的治疗方案主要有手术治疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、生物治疗等。近年来,随着医学技术的发展及新型药物的研发，抗体偶联药物Antibody-DrugConjugates(ADC)的出现，改善了临床一部分肺癌患者的疗效及预后。2022年8月FDA加速批准Enhertu(DS-8201)用于治疗先前接受过系统治疗、且携带HER2突变的不可切除或转移性成年非小细胞肺癌(NSCLC),这也是第一个用于肺癌治疗的ADC药物。ADC药物的作用机制ADC是新型抗肿瘤药物，包含单克隆抗体和细胞毒药物两个部分。其中，抗体负责精准识别肿瘤细胞，引导细胞毒药物杀灭肿瘤细胞。在药物和肿瘤细胞受体结合后，ADC-抗原复合物经抗原依赖的内吞作用进入细胞，耦合器被细胞内的酸性物质或者蛋白酶水解，释放细胞毒药物，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。在肺癌治疗中，主要的ADC靶点有:HER2xHER3、TROP2xCEACAM5xc-METxB7-H3等。AGl.Ovwvwao(AOCeforhn9CMtrmtheitrMacnrre9oMtrr*aMAOCttakn9cmfWMtnwvForMcbAOCmoWcUe.thermpondrpay<odandcWffgMQcnrprmdADGat>body>ug811u9Me.CtACAMSlcm*notn*<*cElgerVr*4attdOHMShMK)CmotecuieS.HERhumanlectorr*ocfrtocTROPZIroPhobiMtce4sudaceanb9en2.图1:肺癌常见ADC靶点；图片来源：参考文献1在ADC药物的研发方面，由早期的第一代药物（人源化/全人源单克隆抗体）发展到第二代药物（全人源单克隆抗体），目前已有最新的第三代ADC药物（全人源/工程化单克隆抗体）。ADC药物的研发平台也在不断丰富，目前国内外已有多种极具代表性的ADC研发平台。肺癌ADC药物研究最新进展DESTINY-LungO2研究：进一步探索T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量DESTlNY-LUng02（NCT04644237）研究评估了T-DXd5.4mg/kg和6.4mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。2022年ESMO大会上研究人员报告了DESTINY-LungOZ研究的中期数据。晦DESTlN丫-LUngo2DESTINY-LungO2StudyDesignRandomized,multicenter,international,2-arm,non-comparative,phase2trial(NCT04644237)图2:DESTINY-LungO2研究设计；图片来源：2022ESMOKey eligibility criteria, Metastatic HER2rr NSCLC Activating HER2 mutation 1 prior anti-cancer therapy (2L+), including platinum-based chemotherapy Measurable disease by BICR based on RECIST v1.1STUDY DESIGNFuH nlytis m<PrspcMM rty cohort ECOG PS ofOor 1Stratification factor: Previous use of anti-PD-(L)1Patients, investigators, and site staff are blindedrandomized > 4.5 months before the interim analysis data cutoff to have a more robust efficacy assessment The prespecified early cohort was defined in the protocol to assess those patients with 3 post-baseline assessments at data cutoff (assessments performed every 6 weeks)to the dose levelData cutoff: Mar 24.2022Median follow-up: 5 54 months (range O,612.1 months)0U CtMIf. Mar 24, XO221. Moond-taw. B*CR. tMdcentral OCR.COrM r. £COG PS. tlr¾ CoopwaKw On(×ri09F Group RHormarc SUm. MV.r*ml>9*X' OS. w>l vrwAt: PD4L)1 r<varm*>ed dea (9ndhVMeXVfrVe I; PK tneccknet>c. PRO phet-r*pflad OUtDOra; O3W. every 3*vets CST Vl 1 RMCOnM EglUeiOn CrMne <1 SoM Tumon EIOn 1 1最新研究数据于今年11月份发表在JCO杂志上，152例患者按2:1随机分配至T-DXd5.4mg/kgQ3W组或6.4mg/kgQ3W组，主要研究终点是独立评审中心（BICR）评估的客观缓解（CORR）,次要终点包括BICR评估的持续缓解时间（DoR）、确认的疾病缓解率（CDCR）以及安全性。截至2022年12月23日，5.4mg/kg组的中位随访时间为11.5个月(1.1-20.6)z6.4mg/kg组的中位随访时间为11.8个月(0.6-21.0)oCORR分别为49.0%(95%CI139.0-59.1z5.4mg/kg组)vs.56.0%(95%CI,41.3-70.0z6.4mg/kg组)，中位DOR为16.8个月(95%CL6.4-不可估计NE,5.4mg/kg组)vs.NE(95%CL8.3-NE,6.4mg/kg组)，DCR为93.1%(95%CL86.4-97.2%,5.4mg/kg组)vs.92.0%(95%CL80.8-97.8%,6.4mg/kg组)。5.4mg/kg组的中位治疗时间为7.7个月(0.7-20.8),6.4mg/kg组的中位治疗时间为8.3个月(0.7-20.3)o安全性方面，39/101例（38.6%）5.4mg/kg组患者及29/50例（58.0%）6.4mg/kg组患者发生了 3级药物相关治疗不良事。DESTlNY-Lung02:进一步探索洛丽R2突变晚期NSCLC的*W-j>1orats accelerated approval to fam- trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2- mutant non*small cell lung cancer2022年D. FDABQaMItrAfttuxunuib defutecn(DS-W01. TOXd>HfBttH MER2*WNSCLCS图3:DESTINY-LungO2研究结果；图片来源：大会报告PPTDESTINY-LungO2研究证实了T-DXd5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量均具有较好的疗效以及可接受的安全性，其中，5.4mg/kg剂量在安全性方面表现更佳。TROPION-Lung01研究：Dato-DXdIII期研究阳性结果显示有望改善肺癌治疗格局TROPION-Lung01是一项全球性、多中心、随机、开放标签III期试验，旨在评估Dato-DXd(6.0mg/kgQ3W)对比多西他赛(75mgm2Q3W)在至少接受过一次治疗、有或无靶向基因改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。TROPION-Lung01StudyDesignKey 曰 igibility CriteriaRandomized,Phase3,Open-Label,GlobalStudy(NCT04656652)DualPrimaryEndpoints PFSbyBICR OSSecondaryEndpoints ORRbyBICR DORbyBICR SafetyStratifiedby:Nstology6actionablegenomealtfatJ11,cantt-PD-(L)1mAbinductedmmoatrecentpoctherapy,geograpydErvobnantpwdISFetowyto72G22BCAMnMr>ndntoe11MfvCTDORdmOfFPOnSeCOGPSEMtvnCocratvOcotogyGroM)RnancmAfcmcnodmlWbodrNSClCMmflOHSgcancer0W.otc*MFPCmtOSovrl5P(HUlp<09ramndctt1(IgtM1)PFS9rMloMrWWrMVelQMEry3we4A>RrtndomMiMAUS11WtomGtw&ta*0r>xueBMratmart11vrt11wtpeerwr<ytrMf>ut<torwfe90n*r>omaSqMmMnofM0mA*wwSawncMdStaiMaaHrtrc*SEaoMAAfonUebecgContentoftMPfMentafton0cyngMandresomM¾ratVteMtKfPmttKmft9mcdIorIemSe图4:TROPION-Lung01研究设计；图片来源：2023ESMO2023年ESMO年会上,关于Dato-DXd的首个III期临床项目TROPION-Lung01研究重磅亮相，这是近年来ADC药物在经靶向/免疫及化疗治疗后进展的NSCLC患者中首个且是目前唯一取得阳性结果的III期临床研究。研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，Dato-DXd对比多西他赛在全人群中显示出有统计学意义的PFS获益（BICR评估的mPFS分别为4.4个月vs3.7个月），Dato-DXd组疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75,95%CI0.62-0.91,P=0.004）;Dato-DXd组ORR为26.4%,多西他赛组为12.8%。两组DoR分别为7.1个月和5.6个月。TROPION-Lung01:DatoDXdI11期研究阳性结果显示有望改善肺癌治疗格局O分IB给累显示，fflttTTAn,非NSCLC人H的mPFSRM总署(56V37个月),进展或死亡Wi下除了37%(HR063;95%CI:051-0.78)图5:TROPION-Lung01研究结果；图片来源：大会报告PPT在非鳞癌亚组中，患者PFS获益更佳。Dato-DXd组mPFS较多西他赛组延长近2个月（5.6个月vs.3.7个月），疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63;95%CI0.51-0.78）0OS数据尚不成熟。Dato-DXd组与多西他赛的中位治疗持续时间分别为4.2个月和2.8个月。安全性方面，Dato-DXd3级治疗相关不良反应（TRAEs）为25%,远低于多西
