NSAIDs非甾体类抗炎药.ppt.ppt
非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药1853年法国化学家戈尔哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸11899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂11964年推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科学家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。11989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史的历史机制：目前的机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线,H2O2等)(O2202,环氧化酶 NSAIDS内过氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素前列腺素NSAIDS的作用 NSAIDNSAIDS S除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见NSAIDs对细胞周期可能的影响对细胞周期可能的影响v可能停止前列腺素刺激的细胞增生v可能通过改变基因表达诱导细胞凋亡有丝分裂细胞周期开始细胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAID作用于免疫系统作用于免疫系统PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素（PGs）疼痛和炎症满足的医学需求疼痛和炎症满足的医学需求NSAIDs无可争议的疗效NSAID胃病和危险因素预防和处理NSAID胃病的可选方案NSAID的应用十分普遍的应用十分普遍每天全世界有约3千万人使用NSAID每年的处方量达5亿40%NSAID使用者年龄超过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识l甲酸类 乙酰水杨酸（阿司匹林）l乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛）l昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康）l非酸类 尼美舒利l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类乙酰水杨酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小剂量1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的严重胃肠道并发症所致的严重胃肠道并发症NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987发生发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险诱导严重上消化道并发症的危险因素因素Corhort研究研究 ARAMIS数据数据年龄有NSAID胃肠道副作用胃肠道疾病住院史关节炎相关的望残疾NSAID剂量同时使用强的松同时使用H2拮抗剂，其它胃肠道药物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996 MUCOSA研究研究年龄PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同时使用抗酸药物mHAQ评分增加NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率引起的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险因素联合作用危险因素数*联3种危险因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956个月并发症发病率（%）NSAID所致胃病所致胃病在美国的发病率和死亡率在美国的发病率和死亡率疾病暴露人数住院人数/年RA2百万30,000可疑OA3百万21,000OA/其它8百万56,000每年总住院人数：107,000每年死亡人数：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID的不耐受性的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约1520%病人曾有耐受症状UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的1.8倍NSAID不耐受的结果不耐受的结果NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状NSAID的更换很常见1020%接受NSAID处方者在24月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受内窥镜检查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50使用使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较所致死亡与其它原因导致的死亡的比较024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑NSAID相关色素瘤胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人数SinghG.andRamey,19981994年美国每百万人死亡率数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库应用应用NSAID与其它原因导致的死亡比较与其它原因导致的死亡比较00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸烟癌症眼用NSAID车祸家庭意外飞机失事年死亡危险度（%）NSAIDs对致癌作用的影响对致癌作用的影响通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基NSAIDs尚不能满足医疗的需要尚不能满足医疗的需要广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差不同的不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性提高提高NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟预防预防NSAID所致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列醇否/是是否是否否否是药物溃疡并发症小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加小结 有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间总总 结结环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为：60%与羊的cox(cox-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节（-）用用X线衍射获得线衍射获得COX-1和和COX-2结构结构Picotetal1994,kurumbailetal1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996COX-1和和 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉AdaptedfromKurumb
