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肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗2WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 预计预计20202020年年 全球癌症生存者全球癌症生存者 30003000万人万人 全球年新发病率全球年新发病率 15301530万人万人 发展中国家占发展中国家占 930930万人（万人（6161）全球年死亡患者全球年死亡患者 980980万人万人 发展中国家占发展中国家占 670670万人（万人（6868）3l细胞毒药物细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。l靶向治疗：靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。Antisense DNACytoplasmmRNADNAprotein4分子靶点药物与实体瘤分子靶点药物与实体瘤(已上市已上市)靶点靶点药物药物AngiogenesisEndostatin （2006 NSCLC CHN）Bevacizumab（2004 CRC）EGFR/HER2Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib（2004 NSCLC）Trastuzumab（1998 bc）Cetuximab(2004 CRC 06 SCCHN SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002 CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF Sorafenib(2005 RCC)EGFR/VEGFR/RET Vandetanib（2006 MTC）VEGF-R1-/PDGFR-/KIT/FLT-3/RET MEKSunitinib(Sutent)(2006 Rcc GIST)CD20Rituximab(1996 NHL)Zavalin(2002 NHL)Baxxar(2003)5肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点6肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略l设计理想的靶向抗肿瘤药物设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合；高特异结合；*高亲合力；高亲合力；*分子量小易在瘤组织内通透；易在瘤组织内通透；*稳定的分子化学结构，分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象有生物同源性，有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。l由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。7分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类l按药物按药物本身性质特点本身性质特点主要分两类，主要分两类，单克隆抗体单克隆抗体和和小分子化小分子化合物。合物。l单抗类分子靶向药物常用的有：单抗类分子靶向药物常用的有：RituximabRituximab、HerceptinHerceptin、IMC-ErbituxIMC-Erbitux和和AvastinAvastin等等l小分子化合物常用的有：小分子化合物常用的有：GlivecGlivec、IressaIressa、TarcevaTarceva、sorafenibsorafenib、sutentsutent等等8肿瘤分子靶向治疗面临的挑战肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 l如何提高现有分子靶向药物的特异性特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？l如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？降低治疗临床费用？l肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因因。l在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗完全的人源抗体体才是单抗药物的发展目标。9小分子靶向药物小分子靶向药物l作用于在肿瘤形成过程中作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质起重要作用的基因或蛋白质的化的化合物；合物；l目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。酶抑制剂等。l小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。10伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST的作用机制的作用机制PPP PATP表达表达伊马替尼伊马替尼激酶区l伊马替尼占据了伊马替尼占据了ATP在在KIT激酶区的结合激酶区的结合位点位点l从而阻止了底物磷酸从而阻止了底物磷酸化及信号转导化及信号转导l信号缺失抑制了细胞信号缺失抑制了细胞的增殖和存活的增殖和存活Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.11Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中中 KIT 和和 PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变突变,7.5%PDGFRA突变。突变。总突变率总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)12确认的客观缓解率伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400 mg/d(n=73)600 mg/d(n=74)%患者患者33437(Imatinib mesylate处方信息)676634(Blanke et al)格列卫(伊马替尼)处方信息Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.von Mehren et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:403a.Abstract 1608.Blanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.中位随访时间中位随访时间(月月)13GIST的突变类型与的突变类型与患者对格列卫治疗的反应患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益突变患者：受益率（率（SDPR）90%,其中其中PR为为87%（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%，其中，其中PR48%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受突变患者：受益率近益率近40%，没有没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断突变患者（病理诊断为为CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO 200514基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子9 9 突变时，突变时，800mg800mg更有效更有效ASCO 200515基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutationsHeinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007161718Iressa（吉非替尼）吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌单药治疗非小细胞肺癌 IDEAL1IDEAL1既往接受既往接受1 1个含个含铂方案化疗的局铂方案化疗的局部晚期部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）IDEAL2IDEAL2既往接既往接2121个以上个以上含含铂和泰索帝方案铂和泰索帝方案化化疗的局部晚期疗的局部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）随机随机Iressa 250 mg/每天每天Iressa 500 mg/每天每天l Response ratel Safety profile直至疾病进展或不能耐受的毒性直至疾病进展或不能耐受的毒性19IDEAL:tumour response rate0102030405060IDEAL1IDEAL1IDEAL2IDEAL2ZD1839250 mg/day ZD1839500 mg/day 18.4 11.819.0 8.8Patients with CR or PR(%)CR,complete response;PR,partial response20Iressa获益病人获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3%3%3%Woman 24%16%19%Adeno 14%12%13%Non-adeno 6%2%4%Total 12%9%10%21EGFR 的突变可预测对的突变可预测对Iressa的疗效的疗效Thomas J.et al,N Engl J MED 350;21 May 20,2004Somatic mutation in the TK domain of the EGFR GeneSmall,in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domainEGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib22Erlotinib单药二线治疗单药二线治疗NSCLC (NCIC CTG)试验试验N=731 IIIB/IV期，期，PS 0-3，既往，既往1-3个方案个方案中位年龄中位年龄 61yM 64%PS 0-1 67%2个方案个方案50%含铂含铂93%，泰素泰素 37%中心、分期、中心、分期、PS、对化疗反应、化疗方对化疗反应、化疗方案数、含铂案数、含铂-分层分层主要终点：主要终点：OS 次要：次要：PFS、RR、QOL、毒性、毒性Shepherd,et al PASCO 2004;A7022安慰剂