肺癌靶向治疗.ppt
2000年世界范围内超过年世界范围内超过100万人死于肺癌万人死于肺癌 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从亡率从1930年以来一直呈上升趋势年以来一直呈上升趋势 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位，女性的第二位，成为中症死因的第一位，女性的第二位，成为中国第一大癌症国第一大癌症 预计到预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超年我国每年肺癌发病人数将超过过100万，成为万，成为世界第一肺癌大国世界第一肺癌大国 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴别诊断的重要方法鉴别诊断的重要方法 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物 多靶向治疗药物多靶向治疗药物 其他肺癌靶向治疗其他肺癌靶向治疗表皮生长因子及其受体酪氨酸表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂 人人EGFEGF受体（受体（human epidermal growth factor recepter human epidermal growth factor recepter HERHER）家族由）家族由4 4个成员组成分别称为个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)HER1(EGFR/erbB1)、HER2HER2（Neu/erbB2Neu/erbB2）、）、HER3HER3（erbB3erbB3）和）和 HER4HER4（erbB4erbB4）、）、均定位于细胞膜上。均定位于细胞膜上。erbB1erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。EGFREGFR有有1010余种不同的配体。余种不同的配体。EGFREGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLCNSCLC、乳腺、乳腺癌等。癌等。在肺癌个组织类型中，鳞癌的在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFREGFR表达最高，阳性率约表达最高，阳性率约80%80%，（鳞癌，（鳞癌EGFREGFR表达高但鳞癌对表达高但鳞癌对EGFR-TKIEGFR-TKI反应最低）；反应最低）；其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%30%-50%，小细胞肺癌一，小细胞肺癌一般不表达般不表达EGFREGFR。表皮生长因子受体与肿瘤的关系表皮生长因子受体与肿瘤的关系肿瘤类型肿瘤类型EGFR过度表达的临床意义过度表达的临床意义乳腺癌乳腺癌EGFR过度表达与预后不良及短期复发有关过度表达与预后不良及短期复发有关膀胱癌膀胱癌EGFR过度表达与肿瘤分期有关过度表达与肿瘤分期有关肺癌肺癌EGFR过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关卵巢癌卵巢癌EGFR过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关食管癌食管癌EGFR过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关 EGFR由三部分组成：由三部分组成：1.胞外区，配体结合区胞外区，配体结合区 2.疏水跨膜区疏水跨膜区 3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK）C-末端末端3个亚区组成个亚区组成 EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致域导致二聚体二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。金属蛋白酶金属蛋白酶结构域结构域Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 金属蛋白酶结构域金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606 1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。抑制凋亡和诱导血管生成。2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是信号转到途径：最显著的生物学效应是细胞增殖。细胞增殖。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，信号转导和抗血管生成等，其中信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最是目前最为主要的靶点。为主要的靶点。FDA批准用于临床治疗的批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物家族特异性药物分为两大类：分为两大类：1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（TKI），），如吉非替尼（如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（易瑞沙（Ireasa）和厄）和厄洛替尼（洛替尼（erlotinib）/特罗凯（特罗凯（Taceva）2.人源化单克隆抗体，如人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱特异性抗体爱必妥（必妥（cetuxmab）和）和HER2特异性抗体赫赛汀特异性抗体赫赛汀（trastuzumab）小分子的小分子的TKI通过通过 扩散进入肿瘤细胞内的扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合竞争性结合TK催化结构域的催化结构域的ATP结合结合位点，从而抑制位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗现靶向治疗 1.特异性抑制特异性抑制HER1 2.双重抑制双重抑制HER1和和HER2 3.抑制全部抑制全部HER家族（泛家族（泛HER抑制剂抑制剂)由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播散，而且散，而且90%的实体肿瘤细胞至少表达的实体肿瘤细胞至少表达1种种HER受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量，因此，双重或泛数量，因此，双重或泛HER-TK抑制可能更加有抑制可能更加有效。效。不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用药剂量和给药次数，提高药物的耐受性药剂量和给药次数，提高药物的耐受性可逆性可逆性不可逆性不可逆性HER1-TK抑制剂抑制剂ZD1839/gefitinib;Osi-774/erlotinib；PD153035EKB-569PD169414双重双重HER1/HER2-TK抑制剂抑制剂PKI166GW572016PD168393HKI-272泛泛HER-TK抑制抑制剂剂PK158780CI-1033 Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目目前主要在亚洲国家中被广泛应用。前主要在亚洲国家中被广泛应用。Gefitinib能可逆地抑制能可逆地抑制HER1-TK，对，对HER1-TK有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长。有效的抑制肿瘤细胞生长。Iressa是美国药品食品管理局是美国药品食品管理局(FDA)批准的用于治疗化疗批准的用于治疗化疗无效的晚期无效的晚期NSCLC的的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年年ASCO会议上公布会议上公布的的期临床研究期临床研究(IDEAL1、2)结果证明：单独用结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化期临床试期临床试验评估了验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为合并化疗的疗效，入选病例数分别为1098 例例(INTACT1)和和1037 例例(INTACT2)，结果表明，结果表明，Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后联合化疗并不明显改善疗效及预后。不推荐在晚期不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和的一线治疗中同时应用化疗和gefitinib。以往全球范围的研究（以往全球范围的研究（IDEAL1和和IDEAL2）肯定了）肯定了Gefitinib在在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。作用，推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床年美国临床肿瘤学大会（肿瘤学大会（ASCO）上吉非替尼一线治疗有）上吉非替尼一线治疗有2篇文献值篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的得关注，一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗例一线治疗NSCLC结果，入组的结果，入组的44例中，例中，39例为腺癌，例为腺癌，33例为非吸例为非吸烟者，有效率为烟者，有效率为54.5%，疾病控制率为疾病控制率为75%；另一项；另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为的疗效，吉非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好，初治的一线治疗耐受性好，客观有效率客观有效率13%，疾病控制率，疾病控制率30%；这些研究提示将来的；这些研究提示将来的靶向治疗靶向治疗“获益获益”人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚（几线）更为重要。（几线）更为重要。发表在发表在柳叶刀柳叶刀杂志上的杂志上的INTEREST研研究结果显示，究结果显示，gefitinib对晚期对晚期NSCLC患者患者的疗效与多西他塞相似，但耐受性更好。的疗效与多西他塞相似，但耐受性更好。典型病例：女性患者，典型病例：女性患者，7878岁，入选本研究前未接受全岁，入选本研究前未接受全脑放疗，脑放疗，易瑞沙为其一线治疗，有效。易瑞沙为其一线治疗，有效。A：基线：基线 B：易瑞沙治疗：易瑞沙治疗4周后周后 Gefitinib口服的生物利用度为口服的生物利用度为59%，进食不影响药物吸收进食不影响药物吸收 血浆峰浓度出现在服药后血浆峰浓度出现在服药后3-7h，每日，每日1次给药可于次给药可于7-10天到天到达稳态血药浓度，平均达稳态血药浓度，平均终末半衰期为终末半衰期为41h Gefitinib在在肝脏肝脏通过多种途径代谢，原型药物及多数代谢通过多种途径代谢，原型药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，少于产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，少于4%通过肾通过肾脏排泄。脏排泄。对于有吞咽困难的患者，可将片剂置于半杯饮用水中，溶对于有吞咽困难的患者，可将片剂置于半杯饮用水中，溶解后饮下，或鼻饲给药，解后饮下，或鼻饲给药，不得使用其他液体溶解。不得使用其他液体溶解。接受接受gefitinib治疗的女性，应避免妊娠和停止母乳喂养。治疗的女性，应避免妊娠和停止母乳喂养。消化系统：腹泻，恶心，呕吐，厌食
