9基因与疾病.ppt

第第 九九 章章 基因与疾病基因与疾病Genes and Deseasis 基因（基因（gene）从遗传学角度看从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基因代表一个遗传的基本功能单位基本功能单位;从分子生物学角度讲从分子生物学角度讲,基因指基因指一段特定的一段特定的DNA序列或一段特定的序列或一段特定的RNA序序列。列。基因变异致病类型基因变异致病类型内源基因的变异内源基因的变异:基因结构异常 基因表达异常外源基因的入侵外源基因的入侵 以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异由于基因结构异常或基因表达异常所引起的常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。因此有基因综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。因此有基因病之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下病之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：三类：基因病基因病 1 1单基因病单基因病 在一个基因位点上存在缺陷在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细如镰刀红细胞贫血。胞贫血。2 2多基因病：多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。和精神类疾病、免疫性疾病等。3 3获得性基因病：获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。基因变异与疾病基因变异与疾病第 一 节第 一 节 （一）（一）DNADNA的变异类型的变异类型 错义突变错义突变 （missense mutationmissense mutation）改变氨基酸的密码子。例如人血红蛋白改变氨基酸的密码子。例如人血红蛋白链的基因链的基因中第中第6 6 位氨基酸的密码子由位氨基酸的密码子由GAAGAA变为变为GUAGUA。无义突变无义突变（nonsense mutationnonsense mutation）编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAUUAU变为变为UAAUAA 同义突变同义突变（samesense mutationsamesense mutation）突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUUCUU变为变为CUCCUC一、基因结构变异与疾病一、基因结构变异与疾病 移码突变移码突变（frameshift mutationframeshift mutation）突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链异常的多肽链致死突变致死突变（lethal mutationlethal mutation）突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，动态突变动态突变（dynamic mutationdynamic mutation）又称三核苷酸重复序列多态性突变。又称三核苷酸重复序列多态性突变。7 7、突变对、突变对mRNAmRNA剪接的影响剪接的影响 （1 1）使原有的剪接位点消失；使原有的剪接位点消失；（2 2）产生新的剪接位点。）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致无论是哪一种形式，都可以导致mRNAmRNA的错误剪接，的错误剪接，产生异常的产生异常的mRNAmRNA。最终产生异常的表达产物。最终产生异常的表达产物。8 8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失、突变使蛋白质肽链中的片断缺失 （1 1）无义突变和）无义突变和DNADNA片断的缺失都可以导致肽链中的片片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2 2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。变，而且也导致肽链中的大片断缺失。SNP SNP指基因组序列中单核苷酸（指基因组序列中单核苷酸（A A，T T，C C，G G）改变时）改变时发生的发生的DNADNA序列的多态性变化。序列的多态性变化。基因组内特定核苷酸位置基因组内特定核苷酸位置上碱基的替换上碱基的替换,其频率不小于其频率不小于1%1%。大多数为转换，而颠换。大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约较少，转换与颠换之比大约2121。人类基因组的。人类基因组的3030亿个碱亿个碱基中，大约每基中，大约每300300到到500500个碱基就有一个个碱基就有一个SNPsSNPs发生。发生。SNPsSNPs与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切的关系。的关系。这是由于基因多态性，尤其是这是由于基因多态性，尤其是SNPsSNPs是所造成的。是所造成的。（二）单核苷酸多态性和疾病的关系（二）单核苷酸多态性和疾病的关系二、二、基因表达异常与疾病基因表达异常与疾病1 1癌基因表达异常与疾病的关系癌基因表达异常与疾病的关系癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。2 2抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。而致癌。3 3人类人类HLAHLA基因的表达异常疾病的关系基因的表达异常疾病的关系 HLA-HLA-类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。HLA-HLA-类类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病。某些免抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的APCAPC表面表面HLA-HLA-抗抗原表达可发生改变，如原表达可发生改变，如AIDSAIDS患者的单核细胞表面患者的单核细胞表面HLA-HLA-抗原抗原表达减少。表达减少。4 4 酶基因的表达异常与新陈代谢的关系酶基因的表达异常与新陈代谢的关系癌基因癌基因(oncogene)：细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤1癌基因的定义癌基因的定义(一一)癌基因的激活与肿瘤的发生癌基因的激活与肿瘤的发生病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。可以使细胞持续增殖。病毒癌基因病毒癌基因 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸 激酶激酶*逆转录病毒基因组结构逆转录病毒基因组结构细胞癌基因细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称或称原癌基因原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点:广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。细胞癌基因的分类及其产物细胞癌基因的分类及其产物:根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：和功能分为：1.src家族家族 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 2.ras家族家族 P21 3.myc家族家族 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 4.sis家族家族 P28(类人血小板源生长因子类人血小板源生长因子)5.myb家族家族 核内转录因子核内转录因子癌基因不表达癌基因不表达表达表达受控制受控制不受控制不受控制不致癌不致癌致癌致癌 称癌基因激活（恶性激活）称癌基因激活（恶性激活）（maligant activation）机理如下：机理如下：2 癌基因的激活与肿瘤发生癌基因的激活与肿瘤发生（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（二）基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因活化的机制癌基因活化的机制癌基因被激活的结果：癌基因被激活的结果：抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncogene)：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。形成的基因。1、抑癌基因的基本概念、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因与肿瘤的发生（二）抑癌基因与肿瘤的发生 细胞杂交试验：细胞杂交试验：正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞2、常见的抑癌基因、常见的抑癌基因（1）视网膜母细胞瘤基因（）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA3 3、抑癌基因的作用机制、抑癌基因的作用机制Rb蛋白蛋白（2）P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败AT(AT(毛细血管扩散失调症毛细血管扩散失调症)（三）（三）DNADNA修复基因异常与癌症的发生修复基因异常与癌症的发生 修复能力的降低修复能力的降低DNADNA对损伤高度敏感对损伤高度敏感肿瘤发病率大大提高肿瘤发病率大大提高XP(XP(着色性干皮病着色性干皮病)四、外源基因的入侵与疾病四、外源基因的入侵与疾病DNADNA肿肿瘤病毒瘤病毒 含癌基因含癌基因(绝大多数绝大多数)属立早基因属立早基因转化型逆转化型逆转录病毒转录病毒编码的蛋白主要参与细胞分编码的蛋白主要参与细胞分裂信号传递和细胞生长周期裂信号传递和细胞生长周期的调控的调控朊病毒朊病毒在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病含有癌基因含有癌基因是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸五、线粒体五、线粒体DNADNA突变与疾病的关系突变与疾病的关系 线粒体线粒体DNADNA突变引起的遗传病，可累及脑、突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体和组织；并且线粒体DNADNA的突变可随时间而的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如如AlzheimerAlzheimer病或帕金森病。病或帕金