糖皮质激素与耐药型肾病综合征.ppt
糖皮质激素与耐药型肾病综合征2肾上腺皮质激素u天然的肾上腺皮质激素：肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素(甾体激素)u人工合成的肾上腺皮质激素:与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改构的化合物3肾上腺皮质激素u肾上腺糖皮质激素 正常人体内主要为皮质醇(cortisol,考的索)健康成人每天分泌量为1525mg 合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)调节u肾上腺盐皮质激素 主要为醛固酮、去氧皮质酮和皮质酮 健康成人每天醛固酮分泌量为200 g 在体内有很强的保钠排钾作用 4OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021O616HOOHC=OCH2OH9O269OOHC=OCH2OHO9HOOHC=OCH2OHCH3F16OHOOHC=OCH2OH泼尼松泼尼松龙甲基泼尼松龙氢化可的松地塞米松5肾上腺糖皮质激素 按合成激素的结构分类u 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索）u 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松/可的松(考的松,皮质素)醋酸泼尼松(强的松)/泼尼松龙(强的松龙,氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(甲基强的松龙/甲强龙)曲安西龙(去炎松)/曲安奈德(曲安缩松)地塞米松(氟美松)/倍他米松/帕拉米松/氟西奈德(氟轻松,肤轻松)丙酸倍氯米松/氟替卡松/布地奈德 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍6肾上腺糖皮质激素人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点u 与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；u 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；u 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。7肾上腺糖皮质激素按作用持续时间分类u 短效药物 氢化可的松、可的松 作用时间为8-12小时u 中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时u 长效药物 地塞米松、倍他米松 作用时间为36-54小时按给药途径分类u 口服、注射、吸入、局部外用8肾上腺糖皮质激素剂型半衰期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h54mg阿塞松12-36h54mg地塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化9肾上腺糖皮质激素生理作用：生理剂量维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等代谢过程。u 糖代谢 过多可出现类固醇性糖尿病，缺乏则可发生低血糖反应。u 蛋白质代谢 长期过量可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长。u 脂肪代谢 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖。u 水和电解质代谢 过多时与11羟类固醇脱氢酶结合达饱和，则与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水钠潴留和钾丢失；过多时使组织蛋白质分解增强，使钾从细胞内释出。10肾上腺糖皮质激素药理作用：u 抗炎作用-药理剂量u 免疫抑制作用u 抗休克作用u 其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡11 糖皮质激素抗炎的机制经典途经、非经典途径12Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于类风湿关节炎病人的治疗。1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素。糖皮质激素临床使用历程13肾上腺糖皮质激素临床应用：u 糖皮质激素是许多疾病的重要治疗药物，如哮喘、血液病、关节炎等。u 糖皮质激素用于肾病综合征的治疗已逾半个世纪*，目前仍然是其主要治疗药物。u 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病：原发性肾病综合征、继发性肾脏疾病、急性肾损伤。*Arneil GC.Treatment of nephrosis with prednisolone.Lancet.1956,270:409-11 14原发性肾病综合征单独应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型 微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN(包括IgA肾病)局灶节段性肾病（FSGS）必须联合细胞毒药物的病理类型 特发性膜性肾病（IMN）15原发性肾病综合征糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因u诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同。u存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如感染（有时很隐匿）。u肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂。u肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量效关系更易于掌握。u联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；u遗传性肾小球疾病。16联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响糖皮质激素增加清除%减少清除%甲泼尼龙卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050泼尼松龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药275017原发性肾病综合征u激素耐药型肾病综合征(SRNS)愈来愈被关注早期诊断的问题有效治疗的问题远期预后的问题定义：SRNS是指以泼尼松足量治疗4 周尿蛋白仍阳性,除外感染、遗传等因素所致者18耐药型原发性肾病综合征u为什么会出现糖皮质激素耐药现象？u原发性激素耐药是怎么回事？u继发性激素耐药是怎么回事？u什么因素决定了激素耐药的发生？激素是如何发生效应的？19糖皮质激素效应机制GC受体前代谢酶？细胞因子的影响？分子泵？GR亚型、结构、数量、分布？GR分子伴侣？GR转位入核？GC与TF之间 cross-talk？Signal transduction？20药物的副作用21糖皮质激素治疗肾病综合征较大剂量 较长疗程肯定的毒副作用减轻尿蛋白糖皮质激素毒副作用个体化治疗
