支气管哮喘治疗新进展.ppt

n支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。平喘药物是治疗哮喘的主要方法。nGINA 将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮喘的认识，也转变了哮喘治疗的策略。n近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新的的抗炎或平喘药物，提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供了可能。（一）早期干预疗法（一）早期干预疗法（二）靶位治疗（二）靶位治疗（三）联合治疗（三）联合治疗（四）同一个气道同一种疾病（四）同一个气道同一种疾病（五）（五）特异性免疫治疗（特异性免疫治疗（SITSIT）（六）可调节维持剂量和固定（六）可调节维持剂量和固定剂量疗法剂量疗法（七）（七）以完全控制为目标的治疗新概念以完全控制为目标的治疗新概念（八）中西医结合防治哮喘（八）中西医结合防治哮喘（九）对哮喘患者的管理与教育（九）对哮喘患者的管理与教育 （一）早期干预疗法（一）早期干预疗法 支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘患者支气管哮喘患者早期（甚至在早期（甚至在9 9岁以前）岁以前）即可引起即可引起FEV1FEV1/FVC/FVC比值的降低和比值的降低和气道重塑气道重塑（airway remodelingairway remodeling）有必要对哮喘进行早期干预！有必要对哮喘进行早期干预！症状症状肺功能受损气道高反应性平滑肌收缩、气道阻塞气道炎症（粘液分泌 水肿 血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮哮喘喘发发病病金金字字塔塔气道炎症是所有类型哮喘气道炎症是所有类型哮喘的共同病理基础的共同病理基础是气道高反应性是气道高反应性 和和临床临床症状的基础症状的基础n START 临床研究结果显示：临床研究结果显示：吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘的控制，并可使给予支气管扩张剂后的的控制，并可使给予支气管扩张剂后的FEV1获得部分但获得部分但具有显著性的改善。具有显著性的改善。n 7241名年龄在名年龄在566岁的病程短于岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者年的轻度持续哮喘患者，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3年。试验结束时，年。试验结束时，治疗组中的治疗组中的12.5%和对照组中的和对照组中的23.6%的受试患者需要另外吸入激素。的受试患者需要另外吸入激素。n研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控制哮喘症状和急性加重制哮喘症状和急性加重n但吸入激素对哮喘患者肺功能的但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善长期改善作用是作用是有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受损有关（气道重塑塑）。损有关（气道重塑塑）。Barnes PJ慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症发作激素疗激素疗效反应效反应时间时间短效短效b b2 2激动剂激动剂全身激素全身激素吸入型激素吸入型激素吸入激素长吸入激素长效效b b2 2激动剂激动剂茶碱茶碱哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Acute on chronic inflammation（二）靶位治疗（二）靶位治疗（targeted therapytargeted therapy）1 1、白三烯拮抗剂：、白三烯拮抗剂：具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。安全（特别是对幼儿）安全（特别是对幼儿）,且比吸入给药依从性好。且比吸入给药依从性好。n英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘重度持续哮喘，即虽经吸入激素与即虽经吸入激素与LABA的联合治疗仍有症状的哮喘患者。的联合治疗仍有症状的哮喘患者。n2项近年的研究比较了项近年的研究比较了中度持续哮喘中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基患者在单用吸入激素的基础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或LABA（沙美特罗）后沙美特罗）后的结果，发现两组疗效无显著性差异。的结果，发现两组疗效无显著性差异。经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中20.1%发发生哮喘加重，而加用生哮喘加重，而加用LABA组患者中组患者中19.1%发生哮喘加重发生哮喘加重11。n白三烯拮抗剂的抗炎作用比白三烯拮抗剂的抗炎作用比LABA明显，而明显，而LABA改善肺功能改善肺功能的作用比白三烯拮抗剂强。的作用比白三烯拮抗剂强。2、单克隆抗体（抗单克隆抗体（抗IgEIgE抗体）抗体）n约半数以上的支气管哮喘与约半数以上的支气管哮喘与IgEIgE介导的介导的I I型变态反应有关，型变态反应有关，OmalazumabOmalazumab/XolairXolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。n一项由一项由405405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgEIgE增增高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期2828周的随机双盲、周的随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重哮喘加重明明显少于对照组，而显少于对照组，而生活质量生活质量问卷明显好于对照组。问卷明显好于对照组。n一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象，每一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象，每4周周给予给予Omalazumab一次，疗程一次，疗程12个月。个月。n结果显示，与标准疗法相比，结果显示，与标准疗法相比，Omalazumab可显著改善可显著改善哮喘哮喘恶化次数恶化次数和和肺功能肺功能，减少，减少症状积分症状积分。nOba等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院5次或次或住院时间住院时间20天的患者，给予该药治疗可以节省费用。天的患者，给予该药治疗可以节省费用。3 3、血栓烷、血栓烷A A2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。n塞曲司特（Seratrodast）是TXA2受体拮抗剂，日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产n对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。n适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D，晚饭后服用。冷空气、炎症、致敏物质冷空气、炎症、致敏物质5-HPETEPGG2LTC4PGD2PGF2TXA2LTD4CysLT1受体受体产生细胞产生细胞效应细胞效应细胞花生四烯酸花生四烯酸TP受体受体 塞曲司特作用机制塞曲司特作用机制塞曲司特作用塞曲司特作用n抑制支气管收缩抑制支气管收缩n降低气道高反应降低气道高反应n拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘n抑制抑制血栓素A2、PAF、LT引起的支气管收缩引起的支气管收缩n显著减低痰液中显著减低痰液中ECP的浓度的浓度塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较n试验结果试验结果 症状体征改善率相似症状体征改善率相似 肺功能改善率相似肺功能改善率相似 总体疗效相似总体疗效相似 不良反应发生率相似不良反应发生率相似n结论结论 塞曲司特可使哮喘得到很好控制塞曲司特可使哮喘得到很好控制塞曲司特的特点塞曲司特的特点n有效增强激素抗炎作用有效增强激素抗炎作用n有效降低哮喘咳嗽咳痰有效降低哮喘咳嗽咳痰n降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件 第一个疗效好副作用低的第一个疗效好副作用低的TXATXA2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 4 4、抗、抗IL-5IL-5抗体：抗体：nFlood-PageFlood-Page等人对等人对2424名特应性哮喘患者，用名特应性哮喘患者，用抗抗IL-5IL-5抗体抗体直直接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着TGFb-1TGFb-1的的降低，细胞外基质蛋白降低，细胞外基质蛋白tenascintenascin、lumicanlumican和和procollagenprocollagen等在基底膜上的沉积明显减少等在基底膜上的沉积明显减少55。n动物实验也证实了这一结果。动物实验也证实了这一结果。n但临床研究尚未证明抗但临床研究尚未证明抗IL-5IL-5抗体治疗哮喘有效。抗体治疗哮喘有效。5 5、其他、其他nADAM33ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮间充质细胞的信息交流引起该基因产物上皮损伤，可能通过上皮间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。n新近对新近对22受体和白三烯受体和白三烯C4C4合成酶遗传多态性的研究可望为哮喘病的合成酶遗传多态性的研究可望为哮喘病的治疗提供新的思路。治疗提供新的思路。未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。（三）联合疗法（三）联合疗法 n吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入激素剂量的增加，其吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢疗效增加的速度减慢，而，而不良不良反应的增加反应的增加明显，即疗效明显，即疗效/不良反应比值降低。不良反应比值降低。n另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，影响了患者的依从性。因此，提出以影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础吸入激素为基础的的联合疗法联合疗法。气道炎症气道炎症 炎症细胞数量增多炎症细胞数量增多 粘膜水肿粘膜水肿 支气管高反应性支气管高反应性 气道分泌增多气道分泌增多 上皮损伤上皮损伤Adapted from Bousquet et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理学哮喘的病理生理学平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 支气管高反应性支气管高反应性 平滑肌增生平滑肌增生/体积增大体积增大 炎症介质释放增多炎症介质释放增多哮喘治疗药物哮喘治疗药物细胞水平的作用细胞水平的作用抗原抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道气道高反应性高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素吸入激素Barnes Nice 2001激素对激素对2-肾上腺素受体的作用肾上腺素受体的作用2-受体基因细胞核细胞核GREGREGREmRNA布地奈德布地奈德2-肾上腺素受体肾上腺素受体糖皮质激素受体糖皮质激素受体modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191 长效长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用受体激动剂对糖皮质激素受体的作用n激活激活GRGR，通过：，通过：GRGR从细胞液移位到细胞核内从细胞液移位到细胞核内 增加增加GR