高泌乳素血症性不孕症的临床研究进展.docx

高泌乳素血症性不孕症的临床研究进展周礼香王旭I安丽娅I,孙环蕊I,朱瑛酶I,张若鹏21大理大学临床医学院，云南大理671000；2大理大学第一-附属医院；通信作者：张若鹏，Email：【摘要】不孕症(infertility)是最常见的妇科疾病之一。我国育龄夫妇中，8.5%20%的妇女患有不孕症，该症对患者及其家庭造成了极大的不良影响。女性不孕症患者中，高泌乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)的患病率高达15%20%,HPRL被认为是引起育龄妇女不孕的重要原因。而目前临床上关于高泌乳素血症性不孕症的发病机制及诊疗方案还有待深入研究，探寻更多的证据。有望使提升高泌乳素血症性不孕症的诊疗水平和改善患者心理健康及生活质量成为可能。本文将从HPRL性不孕症的病因、发病机制、诊断和治疗等方面进行综述，阐明该病的研究现状及对未来提出展望。【关键词】高泌乳素血症；不孕症；垂体泌乳素瘤【基金项目】国家自然科学基金();云南省医学学科带头人培养对象(D-)；云南省“万人计划”名医专项人才(云卫人发201935号)；大理大学第八批中青年学术带头人后备人才(理大研发20172号)；大理大学生殖医学创新团队(ZKLX)oClinicalresearchprogressofhyperprolactinemicinfertilityZHOULixiang1,WANGXu,ANLiya1,SUNHuanrui1,ZHUYingmei1,ZHANGRuopeng21ClinicalMedicalCollegeofDaliUniversity,Dali671000,China;2ThefirstaffiliatedhospitalofDaliUniversity：Correspondingauthor:ZhangRuopeng,Email:AbstractJInfertilityisoneofthemostcommongynecologicaldiseases.AmongcouplesofchiIdbearingageinChina,8.520%ofwomensufferfrominfertility,whichhascausedgreatadverseeffectsonPatientsandtheirfamilies.Amongfemaleinfertilitypatients,theprevalenceofhyperprolactinemia(HPRL)isashighas15%20%,andHPRLisconsideredtobeanimportantcauseofinfertilityinwomenofchildbearingage.Atpresent,thepathogenesis,diagnosisandtreatmentofHPRLinfertilityneedtobefurtherstudiedtoexploremoreevidence.ItisexpectedtoimprovethediagnosisandtreatmentlevelofHPRLinfertilityandimprovethementalhealthandqualityoflifeofpatients.Inthispaper,theetiology,pathogenesis,diagnosisandtreatmentofHPRLinfertilitywerereviewed,andtheresearchstatusofthisdiseasewasclarifiedandtheprospectsforthefuturewereputforward.Keywordshyperprolactinemia;infertility;Pituitaryprolactinoma不孕症(infertility)是指女性在无任何避孕的情况下，有正常性生活至少12个月未能自然受孕者，是最常见的妇产科疾病之一。我国的育龄夫妇中8.5%20%的妇女患有不孕症，该症给社会及家庭均造成了严重的不良影响，极大地影响了患者的家庭和谐、生活质量及心理健康”久近年来,不孕症患病率在全球范围内呈持续上升趋势，已经成为全球性关注的社会性和医学性的问题叫引起不孕症的病因众多，包括内分泌异常、输卵管因素、排卵障碍、免疫功能紊乱、子宫因素及其他方面的因素等，其中由内分泌失调所致的不孕症占20%40%。研究发现，部分内分泌失调性不孕症患者的血清泌乳素(PrOlaCtin,PRD水平明显高于正常人群。在生殖功能异常的人群中，高泌乳素血症(hyperprolactinemia,HPRD患病率为9%17%,在女性不孕症患者中，合并有HPRL者高达15%20%。证据表明，HPRL与不孕症之间存在着密切的联系，血清PRL水平升高直接抑制卵巢的功能，因此HPRL被认为是引起育龄妇女不孕的重要原因之一咒鉴于此,本文将从HPRL性不孕症的发病机制、临床表现、诊断、治疗等方面进行阐述，期望为广大医疗工作者提供参考。一、PRL-在健康和疾病中的多效性因子PRL又称催乳素，是一种主要由垂体前叶泌乳营养细胞分泌的多肽类激素，也可由乳腺、蜕膜、前列腺、皮肤等垂体外组织合成和分泌。PRL的主要作用是刺激泌乳所需的乳腺细胞增殖、分化，发挥促进乳腺发育及泌乳的作用6171O此外，研究发现，PRL与机体代谢和免疫稳态、应激、炎症反应及人类行为有关。PRL在从促进毛发生长和上调角蛋白的表达到控制上皮干细胞的功能中均具重要生物学作用。PRL可促进血管的生成及收缩，参与调节免疫反应。PRL通过调节性激素水平对骨重塑产生影响，高水平PRL可影响机体钙磷代谢，降低骨密度，导致骨质疏松及增加锥体骨折的风险。PRL对神经兴奋性毒性和神经发生的保护发挥作用，并在中枢神经系统髓鞘化中具有一定影响作用6t791O另外，PRL对泌乳滋养细胞具有一定的自分泌及旁分泌作用。这些作用可能直接或间接与HPRL的发病机制、临床表现及其相关的临床病症有关，但是目前尚需更多相关的科学研究提供证据支持这些设想，这也为医务工作者后续开展研究提供更多切入点及证据来源。二、发病机制目前关于HPRL性不孕症的机制尚未完全阐明。但大量研究证据支持PRL是通过直接抑制促性腺激素释放激素(GnRh)神经元的放电而抑制GnRh的合成与释放，降低卵巢对促性腺激素的反应性，从而直接抑制卵巢合成和分泌雌激素及孕激素，导致不能形成排卵前的黄体生成激素峰和雌激素峰，促使促性腺激素功能低下及不孕症的产生“°，。同时，也认为因HPRL引起颗粒膜细胞的功能障碍，使卵巢的留体激素产生减少，进而影响卵泡的发育与成熟，导致月经异常、排卵障碍及不孕I。对于HPRL性不孕症发病机制的进一步阐明，需要广大科研工作者结合PRL在机体的分布及作用，总结前人研究的有力证据和经验，开展相关研究，深入探究其可能的作用方式及路径机制，不断地发现证据并充实证据。三、病因3.1 药物性因素：长期服用抗精神病类药物I、抑酸药物、抗癫痫药物及阿片类药物均可能会引起血清PRL不同程度的升高3.2 病理性因素：下丘脑的损伤、炎症及其他下丘脑疾病可能通过影响PRL抑制因子的分泌，导致PRL病理性升高Ua闻。垂体肿瘤、垂体囊肿、空蝶鞍综合征等垂体疾病，是导致HPRL的重要原因，其中最常见的是垂体泌乳素瘤，在女性垂体泌乳瘤患者中，约有3/4患者存在HPRLUo。其他如严重肝肾疾病、原发性甲状腺功能减退症、神经精神心理因素、异位PRL分泌、多囊卵巢综合征及妇产科手术等可使血清PRL病理性升高皿。3. 3特发性HPRL：指血清PRL明显升高，通常为2.73-4.55nmolL,但未发现明显的中枢部位器质性病变，且无其他病因可循，可能是由于垂体PRL分泌细胞弥漫性增生所致uoh1o四、临床表现4. 1不孕及性腺功能低下表现：表现为性欲减退、生殖器萎缩、月经稀少或闭经、排卵障碍及不孕等I，严重者可导致骨质疏松，增加骨折风险也。5. 2溢乳：HPRL患者中有70%98%的患者会发生溢乳的症状u5'161o4.3多毛：高水平PRL可能通过促进肾上腺分泌雄激素，从而导致部分患者出现多毛的表现。4.4垂体肿瘤压迫的表现：合并垂体瘤者，根据肿瘤大小及压迫程度，可出现头晕、头痛、视功能障碍等症状，严重者可能出现恶心呕吐、意识障碍、癫痫发作、急性垂体卒中、脑脊液鼻漏等表现I。4.5代谢异常的表现：部分患者还会出现血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病及其他代谢相关异常.。五、诊断正常情况下，育龄期女性血清PRL水平应低于30ng/ml(1.36nmolL)uo若育龄期女性血清PRL水平持续高于正常值，结合患者的病史、临床表现及辅助检查结果，并除外生理性PRL增高的情况，临床上可诊断为HPRL若同时合并不孕症，并除外其他导致不孕的原因，即为HPRL性不孕症。详细的病史采集是诊断的第一步，对诊断或排除HPRL性不孕症的病因具有极其重要的意义g如。体格检查应根据临床表现及可疑病因，针对性地进行，有视力改变的患者应行视力及视野的检查。疑为垂体大腺瘤者需对肿瘤压迫体征进行综合评估。激素测定及放射检查是诊断HPRL性不孕症的主要方法,。应常规测定血6项生殖激素水平，因PRL有昼夜节律，且为应激性激素，故推荐PRL测定应该在早上9点至11点之间，需空腹状态，安静休息半小时以上采血，且尽量做到采血一次成功，避免应激因素的影响“°2口。若血清PRL多次测定持续100ng/ml,并伴有明显临床症状者须行蝶鞍区MRl平扫+增强检查，以明确是否有占位性病变的存在若血清PRL持续250ngmL时,则高度提示泌乳素瘤的可能性，须引起高度重视。如果怀疑为垂体大腺瘤或存在明显压迫症状的患者，应常规行筛查视野及眼底检查，这对确定垂体瘤扩展的部位及扩展程度具有重要的临床意义”纥六、治疗为了正确处理HPRL性不孕症，首先建议明确病因，针对病因治疗，以达到使血清PRL浓度降至正常水平，恢复女性的正常月经及生育能力，改善肿瘤压迫症状，预防复发及近远期并发症，改善患者的家庭和谐、心理健康及生活质量的目标“Q。对于药物因素导致的HPRL性不孕症，首先应该减少用药的剂量，或者停用该类药物，亦或改用另一种与该症风险较低有关的药物替代。6.1药物治疗首选药物即多巴胺受体激动剂治疗”g。临床上常用的多巴胺受体激动剂包括甲磺酸澳隐亭、Q二氢麦角隐亭、卡麦角林等临床研究证实，应用澳隐亭治疗女性HPRL性不孕症具有显著的治疗效果侬241o澳隐亭可通过改善血清PRL、促黄体激素及雌二醇水平，有效的降低患者血清PRL水平，从而恢复患者的性腺功能t24261o同时澳隐亭可改善胰岛素抵抗，调节子宫内膜生长，增强子宫内膜对促排卵治疗的反应性，改善促排卵效果，达到提高妊娠率的作用r271O因此，澳隐亭被作为临床治疗HPRL性不孕症的首选药囱。同时，优先采取澳隐亭治疗后，再进行促排卵治疗效果会更好，可进一步提高临床妊娠率例。但服用此药易引起口干、便秘、恶心呕吐、头晕、头痛、意识改变、血压降低等不良反应，长期大剂量的服用时还可能出现肝肾功能损害、消化道出血、视力障碍等严重不良反应，因此为了减轻药物的不良反应，推荐随餐同服及缓慢加量的使用方式“°2有研究认为，澳隐亭在治疗HPRL伴不孕症方面，口服或经阴道给药均能达到较好的疗效，两者比较无显著性差异，但经阴道给药安全性更高，能明显降低患者的不良反应，故提倡首选阴道给药方式12630321o6.2手术治疗对于不能耐受药物治疗、药物治疗效果欠佳或无效的垂体腺瘤、复发性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏、巨大垂体腺瘤使用药物治疗2-3个月后血清PRL恢复正常但瘤体无变化疑为无功能腺瘤或者伴有明显的肿瘤压迫症状者，则首选经鼻窦手术切除肿瘤u°