2022双特异性抗体在RRMM中的治疗进展（全文）.docx

2022双特异性抗体在RRMM中的治疗进展（全文）尽管在过去十年中多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了相当大的进展，但仍有相当一部分患者对目前的治疗没有反应或缓解持续时间很短。B细胞成熟抗原（BCMA）是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，是B细胞成熟及其分化为浆细胞的必需蛋白，也是成熟B细胞表面的标志，多见于浆细胞，在MM细胞上大量表达，而在其他组织细胞上少有表达，因此这一靶点成为治疗MM的热门靶点。目前已有多种靶向BCMA的疗法，包括CAR-Tx抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体等，被批准或开发用于复发和/或难治性MM（RRMM）的治疗。FDA分别于2021年3月和2022年2月批准靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtageneVicleucel和Ciltacabtageneautoleucel用于治疗RRMM患者，双特异性抗体为靶向BCMA的CAR-T疗法提供了一种方便的替代方案，且在RRMM患者中疗效良好。双特异性抗体可识别T细胞上的CD3同时靶向MM特异性表面标记物，包括BCMAsGPRC5DxFcRH5等。本文主要介绍三种BCMAxCD3双特异性抗体在RRMM治疗中的进展。!.TeclistamabTeclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗体，正在MajesTEC-I研究（单臂、1/2期）中评估对既往接受过3线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗)的RRMM患者的安全性和疗效。由于MajesTEC-I研究缺乏对照组，荷兰NielsW.CJ.vandeDonk等人通过创建一个外部对照组来比较teclistamab与真实世界中医生的治疗选择(来自LocoMMotion研究,一项针对23线治疗的RRMM患者的研究)的疗效IoMajesTEC-I的外部对照组是由LocoMMotion研究中符合MajesTEC-I入组标准的患者(N=248)组成。MajesTEC-I的患者数据来自150例接受teclistamab(每周L5mgkg)治疗的患者。重新加权外部对照组后，2个队列的基线特征得到了很好的平衡。与真实世界医生选择的治疗相比使用teclistamab治疗的患者的结局显著改善，包括ORR(RR95%CI2.341.78-2.90;P<0.0001),VGPR率(RR5.613.42-7.79;P<0,0001)sCR率(RR102.1414.16-736.61;P<0.0001)xOS(HR0.660.44-0.99;P=0,04).PFS(HR0.480.34-0.66;Pv0.0001)和DOR(HR0.230.13-0.43;P<0.0001美国AmritaKrishnan等人也进行了一项较为类似的研究2,通过创建外部对照组来比较MajesTEC-I研究中的teclistamab与真实世界中医生的治疗选择的疗效，结果显示，与真实世界医生选择的治疗方案相比，teclistamab在接受3线既往治疗的RRMM患者中显示出更优的OS、PFS和TTNTo这些发现突出了teclistamab在治疗选择有限的既往接受过3线治疗(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗)的RRMM患者中的临床益处。2.ABBV-383ABBV-383是一种BCMAxCD3双特异性抗体,今年IMS年会报告了正在进行的首次人体1期研究的更新结果3包括剂量递增队列/剂量扩展队列接受60mg剂量治疗的患者。截至2022年1月8日，共124例患者接受治疗剂量递增队列0.025mg-120mg治疗73人剂量扩展队列60mg治疗51人；目前正在招募一个40mg剂量扩展队列。患者中位年龄为68岁,既往治疗中位线数为5线，82%为三重难治。中位随访10.8个月，其中36%继续应用研究药物。121/124例（98%）出现AE,最常见的是细胞因子释放综合征（CRS;57%;1/2级，54%在接受60mg（n=60;剂量递增队列+剂量扩展队列）治疗的患者中，72%的患者在首次给药时发生CRS（I级，48%;2级，22%;3级，2%）,中位发病和消退时间为1天（0%复发其他常见AE（发生率>20%）包括疲劳（30%;3/4级，1%1贫血（29%;3/4级，16%恶心（29%;3/4级，2%腹泻（27%;3/4级，2%呕吐（24%;3/4级z0%）和中性粒细胞计数减少（22%;3/4级，19%在所有患者（n=122）中,ORR（PRNVGPR和CR率分别为57%、43%和29%o在11例MRD可评估的CR患者中，8例（73%）为MRD阴性（10-5I在60mg（剂量递增队列+剂量扩展队列；n=58）剂量时,ORRs>VGPR和CR率分别为60%、43%和29%,中位首次确认缓解时间为08个月，中位至sCR/CR时间为2.8个月。中位DOR未达到，12个月的KaPIan-Meier估计值为79.9%;在剂量扩展队列中，中位PFS未达到，12个月的Kaplan-Meie估计为57.0%o该研究结果提示,ABBV-383单药治疗显示出可接受且可控的安全性，具有良好的疗效。3.REGN5458REGN5458是一种BCMAxCD3双特异性抗体，正在开展的1/2期试验的初步数据表明，REGN5458治疗RRMM具有可控的安全性以及早期、深度和持久的反应。今年IMS年会公布其更新的1期研究数据4o截至2021年9月30日，剂量递增队列中的73例患者接受了REGN5458治疗，全剂量范围为3-800mgo入组时的中位年龄为64岁，20.5%的患者年龄75岁。患者既往接受过系统治疗的中位数为5线，其中89.0%的患者为三重难治性患者。中位随访3,0个月（范围0.722.1）。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE提疲劳（33例,45.2%;1/2级31例f42.5%;3级2例,2.7%）;CRS（28例，38.4%;1级25例，34.2%;2级3例，4.1%没有患者出现3级CRS或因CRS而停止治疗。没有3级神经毒性事件。3级和4级TEAE分别报告31例（42.5%）和24例（32.9%在所有剂量水平的患者中均观察到反应。在所有反应者中，86.5%（n=3237）至少实现了VGPR,43.2%（n=16/37）实现了CRsCRo在接受200-80Omg剂量水平治疗的患者中缓解率为75.0%n=18/24%KaPlan-Meier估计反应者反应之8个月的概率为90.2%(95%CI:72.6-96.7),中位DOR未达到。该研究表明,REGN5458显示出可控的安全性和耐受性，在额外的随访期间没有观察到新的安全信号。在RRMM的三重至五重难治患者中观察到早期、深度和持久的反应。小结目前，双特异性抗体治疗MM的临床试验多为L2期，但一系列临床研究显示出较好的安全性和缓解率。此外，BCMAxCD3双特异性抗体ElranatamabxFcRH5xCD3双特异性抗体CevostamabsGPRC5D×CD3双特异性抗体talquetamab等新药也同样值得关注。