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长链非编码RNA调控结直肠癌相关信号通路的研究进展李爱婷，吴巍芸广东医科大学附属医院消化内科，广东湛江524001基金项目：湛江市科技发展专项资金竞争性分配项目(2021A05055)【摘要】结直肠癌(COlOreCtaICanCer,CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈上升趋势。长链非编码RNA(Iongnon-codingRNA,IncRNA)是一种长度超过200个核甘酸,几乎没有蛋白质编码潜能的RNA,可通过与RNA结合蛋白结合、作为竞争性内源RNA、表观遗传学修饰和影响RNA代谢等，在转录、转录后和翻译水平调控基因的表达，影响多种疾病的发生和转归。InCRNAS通过调控相关信号通路参与CRC的发生发展，发挥促癌或者抑癌作用。本文就IncRNAs在CRC相关信号通路中的作用的研究进展进行综述，探索其作为CRC诊断、治疗及预后预测靶点的潜力。【关键词】长链非编码RNA；结直肠癌；信号通路ResearchProgressoflongnon-codingRNAregulatingcolorectalcancer-relatedsignalingpathway1.lArting,WUWeiyun,DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524001,ChinaCorrespondenceauthor:WuWeiyun,E-mail:winnie556644(0)AbstractColorectalcancer(CRC)isoneofthemostcommonmaligmnttumorsofthedigestivesystem,withanincreasingincidenceandmortality.Longnon-codingRNA(IncRNA)isatypeOfRNAwithmorethan200nucleotides,andhaslittleprotein-codingpotential.Itcanregulategeneexpressionattranscriptionalpost-transcriptiona1andtranslationallevelsbybindingtoRNA-bindingproteins,actingascompetitiveendogeusRNA,epigeneticmodificationandaffectingRNAmetabolism,thusaffecttheoccurrenceandoutcomeofavarietyofdiseases.LncRNAsparticipateintheoccurrenceanddevelopmentofCRCbyregulatingrelatedsignalingpathways,andplayaroleinpromotingorinhibitingcancer.ThisarticlereviewstheresearchprogressoftheroleOflncRNAsinCRC-relatedsignalingpathways,andexplorestheirpotentialasdiagnostic,therapeuticandprognostictargetsofCRC.【Keywords】Longnon-codingRNA;Colorectalcancer;Signalpathway2020年全球癌症统计显示，结直肠癌(COk)rectalcancer,CRO是全球第三大最常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大病因。早期手术切除和系统的临床治疗(放疗、全身化疗和靶向治疗)改善了部分CRC患者的临床预后，但由于起病隐匿，一部分CRC被发现时已经是进展期或晚期，导致预后不良。因此，寻找可靠的CRC诊断标志物及潜在的治疗靶点是当下研究的热点。IncRNAs是一种长度超过200个核甘酸的非编码RNA。研究表明，IncRNAs在CRC的诊断和预后方面具有巨大的潜力，如血浆的IncRNASNHG6、IncRNAPVTl有望作为CRC早期诊断的生物标志物，IncRNAMALA>IncRNAHOTIAR等与CRC的预后相关；InCRNAS也可调控CRC细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭以及对放/化疗敏感性等，有望作为治疗靶点。研究InCRNA在CRC发生发展中的作用机制，在寻找CRC的早期诊断、预后预测的指标和开发有效的治疗方法中有广阔的应用前景。多个肿瘤相关的信号通路已被证明在CRC中异常表达，导致细胞获得恶性表型和生物学行为。InCRNAS通过调控这些信号通路参与CRC的恶性进程。本文将围绕IncRNAs对CRC发生发展的相关信号通路的调控作用作一综述。1 IncRNA概述随着基因组和转录测序的发展，研究发现蛋白质编码的基因只占全基因组的2%,其他大部分RNA因缺乏蛋白质编码能力或只编码小肽链被称成非编码RNA(ncRNA)oncRNA包括InCRNA、微小RNA(miRNA)>PlWI相互作用RNA(PiRNA)、环状RNA(circRNA)和小核仁RNA(snRNA)等15晚!未找到引用o根据定位的不同，在细胞核中的IncRNAs可在转录、转录后或表观遗传水平来影响靶基因的表达来实现其功能；而在细胞质中的InCRNAS则通过调节mRNA的翻译或稳定性、调节蛋白的定位来发挥作用。InCRNAS主要通过以下几种方式影响基因的表达：通过调控转录因子的活性参与基因的转录，从而影响基因表达；通过与RNA结合蛋白结合，形成特定的InCRNA-蛋白复合物，导致mRNA剪接和转录的改变,影响靶基因表达进而调节信号通路;通过调节DNA甲基化/羟甲基化或组蛋白乙酰化/甲基化等表观遗传学方式来调控基因的表达；充当miRNA的“sponges"，即miRNA分子海绵，又名竞争性内源RNA(ceRNA),一些含有miRNA互补位点的InCRNA可以作为ceRNA使miRNA表达下调，降低miRNA对靶mRNA的抑制作用。InCRNA通过不同方式广泛参与机体的生理及病理过程，在胚胎发育、神经病理性疼痛、动脉粥样硬化、炎症及肿瘤的发生发展中发挥重要作用。2 IncRNA与CRC的相关信号通路细胞信号通路在响应细胞内或细胞外刺激的各种生物学过程中发挥着主要作用，它们通常是一系列生物反应和影响基因表达的关键。一条特定的信号通路通常由多种信号分子组成，它们可以直接或间接地调节转录因子的活性，影响基因的表达，最终影响疾病的进展未找到引用。研究发现，多个细胞信号通路参与CRC的发生和发展，其中包括Wnt-catenin.JAKSTATPI3KAKTmT0R>NOtCh、核因子-kappaB(NF-B)等，InCRNAS通过调控这些信号通路参与CRC的恶性进程。2.1 Wnt-catenin信号通路Wnt-catenin信号通路是调控CRC多种生物学过程的重要途径之一。Wnt-catenin信号级联由-catenin复合物调节，该复合物由卷曲蛋白(F7d或Frz)、肿瘤抑制基因(APC)、轴抑制蛋白2(Axin2)>酪蛋白激酶I(CKl)和糖原合成酶激酶3(GSK-3)组成“LWm与FZd结合后，激活胞内蛋白DVL,抑制GSK-3等蛋白形成的-catenin降解复合物的活性，稳定细胞质中游离状态的P-CaIenin蛋白；胞浆中积累的-catenin进入细胞核后结合TCF/LEF转录因子家族，启动下游靶基因(如c-myc、CyclinDl)的转录，诱导细胞周期进展和异常增殖【。IncRNA通过作为Wm信号通路的转录因子或调节其他转录因子的表达，直接或间接地来影响基因的表达，参与CRC的发生与发展“31.zhang等“旬研究发现，IncRNANEATl在CRC组织中的表达显著上调，与CRC患者更短的总体生存期和无病生存期有关；NEATl可直接结合转录因子DDX5,上调DDX5的表达，DDX5通过与-catenin形成复合物，激活-catenin的转录活性，使AXin2、cmyc和CyelinDl表达增加，促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。Li等I研究表明，LINCOl354在CRC组织和细胞系中表达上调，与CRC患者更大的肿瘤体积、更差的TNM分期、淋巴结转移及远处转移相关；过表达LINCol354可与异源核糖核蛋白D(hnRNP-D)结合，增强P-CateninnIRNA表达的稳定性，使-catenin及CyclinDl、c-myc和MMP7的表达增加，激活Wnt-Catenin信号转导，促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，可作为CRC潜在的预后和诊断指标。敲低CRC细胞的IncRNACRNDE后,其作为miR-181a-5p的CeRNA作用减弱，使得miR-181a-5p的表达上调，进一步下调其靶点P-Catenin和TCF4的表达，抑制Wnt-catenin信号通路的激活，从而抑制CRC细胞增殖和减低对5-氟尿喀咤(5-Fu)的耐药性U61。2.2 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路可以将细胞外信号快速传递到细胞核，参与CRC的癌基因激活和抑癌基因失活过程【。JAK-STAT途径由以下主要成分组成：(1)细胞外信号因子：包括干扰素、白细胞介素和生长因子等；(2)细胞表面受体；(3) JAK和STATo细胞外信号分子与相应受体结合并诱导其形成二聚体，随后JAK激酶与受体偶联并使其磷酸化，受体的酪氨酸残基被磷酸化形成周围氨基酸的对接位点，从而将STAT蛋白募集到该对接位点，最后，STAT蛋白被磷酸化激活形成二聚体从细胞质转移到细胞核，通过与特定的DNA元件结合，完成对目的基因的表达调控I网。JAK-STAT通路异常可导致细胞免疫功能丧失或获得突变，这些突变可引发和驱动肿瘤的发生，如激活的STAT3可以不同程度地破坏细胞外基质，导致基底膜的降解和破坏，为肿瘤细胞的早期转移提供合适的环境，促进上皮-间充质转化(EMT)过程。InCRNA可作为JAK/STAT途径的上游调节因子，通过降低或增强其活性，影响CRC细胞的增殖和转移U9。研究发现，InCRNAABo73614在CRC组织中高表达；过表达AB073614后，N-钙粘蛋白(N-Cadherin)和Vimemin的表达上调，E-钙粘蛋白(Ecadherin)和闭合蛋白(Occludin)的表达下调，同时发现pSTAT3的表达上调；使用JAK抑制剂AT9283处理细胞后，STAT3磷酸化程度降低，显著逆转AB073614过表达对CRC细胞迁移和侵袭能力的上调作用，提示AB073614可能通过调节JAK/STAT3通路的激活促进CRC细胞的EMTl2。1。IncRNATPTl-ASl在CRC组织中表达升高，与CRC患者较低的总体生存率相关；GSEA分析发现翻译调节肿瘤蛋白1(TPTl)的高表达与粘着斑激酶(FAK)和JAK-STAr3信号通路有关，进一步研究表明，过表达TPTl-ASl可募集组蛋白甲基转移酶MLLl,使TPTl启动子区域H3K4ME3甲基化水平增加，上调TPTl的表达，P-FAK、p-JAKlp-JAK2和P-STAr3的表达水平随之上调，进而激活FAK/JAK-STAT3信号通路，促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭洲的未我则用“。2.3 PI3KAKTmTOR信号通路PI3KAKTmTOR信号通路在肿瘤发展中起关键作用，可调控细胞增殖、凋亡、转移、自噬和耐药等，PI3K和AKT的磷酸化是其激活的关键步骤，PI3K被磷酸化激活后，可使得下游的AKT和mTOR磷酸化，激活的mTOR进一步影响下游转录因子(如HlFla、c-my