美国欧洲最新结节病诊治指南与共识解析.docx

美国/欧洲最新结节病诊治指南与共识解析2020年和2021年,美国胸科协会(AmeriCanThOraCiCSocietyzATS)>英国胸科协会(BritiShThOraCiCSOCiety,BTS)和欧洲呼吸协会(EUrOPeanReSPiratOrySoCiety)陆续推出了结节病相关的共识与指南。其中BTS共识对肺结节病提出了诊治及随访推荐意见,但除对心脏结节病稍有涉猎,未涉及其他肺外结节病;ATS指南对涉及全身系统的结节病诊断、鉴别诊断、监测和评估进行了详细地阐述;ERS临床实践指南对全身多系统结节病的治疗进行了介绍3。这三份共识与指南既很好地涵盖了结节病的诊断、评估、监测、治疗和随访,又各有侧重和特色。现将这三份共识与指南中上述几个方面主要内容进行总结与分析,以方便临床医师在实践工作中借鉴。1结节病的诊断结节病一直被定义为病因和发病机制不明的系统性肉芽肿性疾病,目前国内外共识、指南中均认为结节病的诊断无客观的“金标准”，意味着需要综合患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和组织病理学特点进行诊断,符合目前临床-影像-病理的多学科模式。1.1 临床表现和体征结节病患者的临床表现具有异质性。部分患者起病隐匿,无明显的临床症状1,部分患者因累及器官及严重程度不同,出现相关的症状和体征,但临床表现差异很大,增加了诊断难度。肺结节病患者多数无任何临床症状,部分患者可出现咳嗽、呼吸困难、胸闷和胸痛症状。当出现劳力性呼吸困难时,需要考虑结节病累及肺间质可能,以及是否存在肺动脉高压、心脏结节病可能。特别是表现为活动后胸痛和(或)晕厥,活动耐量与患者肺功能损害不匹配时，需要引起临床医师注意。心脏累及还可出现心悸、晕厥、持续心律失常表现。结节病累及皮肤可出现结节、皮疹;累及眼部表现为飞蚊症、视物模糊、视野缺损、疼痛和畏光等表现。部分患者可出现发热、盗汗、疲劳、体重下降和肌肉疼痛等全身非特异性表现,其中BTS共识中强调关注患者是否出现疲劳和情绪障碍的表现1。另外结节病也可呈现特异性的临床表现和体征:表现为发热、肌肉痛、关节炎症和皮肤结节性红斑的LOfgrenK综合征;表现为虹膜充血、水肿,腮腺或伴颌下腺腺体肿胀、持续性发热和面神经麻痹的HeerfOrdt综合征、冻疮样皮疹表现等。上述对诊断结节病具有一定的帮助。1.2 结节病影像学表现BTS共识对肺结节病计算机断层扫描(COmPUtedtomography,CT)影像特征进行了阐述。呈现典型CT特征包括:双侧对称、界限清楚、均匀肿大的肺门/纵隔淋巴结,呈现“蛋壳征”、“糖粉征”的淋巴结钙化,沿支气管血管束分布的淋巴管周围结节,提示肺纤维化改变的网格影、肺容积减少、肺结构扭曲变形、牵拉性支气管扩张,空气潴留/马赛克征等1。不典型的CT影像特征包括:非对称、单侧肺门淋巴结肿大,实变影、磨玻璃影融合改变,孤立分散或粟粒样的结节,上肺为主的空洞影、囊腔、曲霉球改变,胸膜增厚、胸腔积液、胸膜斑块影等1。另外BTS共识指出,胸部CT中肺动脉内径增宽229mm或肺动脉直径与升主动脉直径比21时,提示存在肺动脉高压。BTS共识强调通过分析CT影像特征与临床表现结合,有助于临床诊断肺结节病(表1)：当CT和临床特征均为典型表现,支持有信心的临床肺结节病诊断;当CT或临床表现两者之一呈现不典型时,建议多学科(multidisciplinaryteam,MDT)讨论,考虑行活检或密切观察;而两者均为不典型时,建议行活检进一步明确1。BTS共识建议,如患者无B症状(发热、盗汗、体重下降的临床表现),影像学有双侧肺门对称性淋巴结肿尢则更倾向支持结节病诊断。呈现典型CT特征时,不需要侵入性操作留取标本确诊。图片结节病累及其他脏器可呈现具有提示意义的影像学表现。如中枢神经系统增强核磁强化;心脏核磁轧造影剂延迟强化;氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography,FDGPET)中腮腺、心脏的FDG摄取显著增加;影像学发现肝或脾增大,或发现多发结节;心脏超声显示左心室射血分数减低、静息时三尖瓣反流;泌尿系超声发现肾脏结石等2。临床医师可通过上述影像辅助检查,结合临床表现,获得对诊断肺结节病有价值的信息。1.3 实验室检查及其他检查结节病患者可表现出高血钙、尿钙,伴有维生素D代谢异常;血清血管紧张素转化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)升高;血碱性磷酸酶升高至3倍正常高限;中青年患者心电图发现11I°房室传导阻滞等,均对结节病的诊断有提示意义。气管镜肺泡灌洗液(bronchoalveolarIaVagefIUid,BALF)淋巴细胞比例在15%25%之间,支持肉芽肿性疾病,BALF中CD4+/CD8+T淋巴细胞比例4,同时无其他炎症细胞增加时,对于诊断结节病有较高的特异度5。需要强调的是,结节病涉及全身系统,共识及指南提出的只是部分相关的常见或特征性表现,需要临床医师建立综合分析的整体观念,特别是起病隐匿,表现为非特异临床表现和体征时,需要结合影像表现、病理特征、实验室化验及其他检查综合判断。1.4 结节病病理学组织病理学是诊断结节病的重要条件,ATS指南详细阐述了结节病上皮样肉芽肿病理组织学特点:呈现紧致、分化良好的肉芽肿,以上皮样组织细胞和多核巨细胞为核心;肉芽肿之间分界清晰;可呈支气管血管束周围分布,大部分为非坏死性肉芽肿,少部分可同时存在坏死性肉芽肿2,6。同时指出,存在以下表现不支持结节病诊断:组织病理中呈现零星肉芽肿;形态学特征呈现疏松结缔组织包绕单个核吞噬细胞/多核巨细胞形成的肉芽肿,呈现广泛坏死、干性坏死,栅栏状排列的肉芽肿;分布上表现为非淋巴管周边型、肺泡腔内肉芽肿;以及肉芽肿周围大量淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞等炎症浸润表现的肉芽肿2,6。而在组织病理中虽未发现肉芽肿,但有结节状、玻璃样变性纤维组织,有散在分布的多核巨细胞,也支持结节病诊断2。这提示临床医师不能因为组织病理学发现肉芽肿,就想当然诊断结节病,而未发现肉芽肿改变,就否定结节病诊断。上述需要临床医师结合临床、影像特征,并与病理科医师沟通,进行综合分析。ATS指南、BTS共识均建议病理组织标本首选在浅表、方便获取的部位,如皮肤、浅表淋巴结进行。有对称性双侧肺门淋巴结肿大/旦无临床症状的患者,ATS指南中未对是否进行淋巴结活检进行评价,而BTS共识建议当胸部X线呈现双侧肺门淋巴结肿大伴结节性红斑和关节炎等临床表现不典型时,需要进一步行高分辨计算机断层扫描(highresolutioncomputedtomography,HRCT)和MDT讨论,以进一步明确诊断。肺结节病患者可进行支气管镜黏膜活检(endobronchialbiopsy,EBB)、经支气管镜肺组织活检(transbronchialbiopsy,TBBx)o肺结节病部分患者支气管镜检查呈现结节样改变,可行活检获取病理组织。EBB的检出率在40%60%,但即使镜下呈现正常的黏膜,也有可能获得病理诊断。而TBBX检出率在40%90%8,存在气胸的风险。对于I和11期肺结节病,BTS共识建议首先进行EBUS-TBNA检查,并根据不同的情况联合EBB、TBBX和BALF进行诊断。而当常规气管镜检查未获得病理诊断、或诊断不确定而临床又考虑诊断结节病时,需要同患者进行沟通,决定是否再次进行有创检查。支气管镜冷冻肺活检目前对结节病诊断价值尚不清楚,是否比EBUS-TBNA+TBBx具有更高的诊断价值,需要进一步权衡其检出率和操作风险1。ATS指南对表现为Ldfgrerfs综合征、Heerfordt综合征、冻疮样皮疹等高度疑似结节病的患者,不推荐进行淋巴结活检(条件性推荐、证据级别很低）26。BTS共识认为,诊断Lofgren's综合征并除外其他诊断的患者,可密切观察,如随访中出现非典型特征时可进行活检。2结节病的鉴别诊断结节病的诊断需要排除其他原因导致的肉芽肿性疾病。ATS指南从肉芽肿性疾病的角度展开,涵盖了全身系统结节病的鉴别。按照感染性和非感染性疾病肉芽肿两大类,根据常见的病灶分布,累及的器官、组织:肺、淋巴结、皮肤、肝脏和骨髓展开,对大部分需要鉴别疾病的相关检查、实验室检查和临床特征作出提示。感染性肉芽肿疾病中涉及微生物以分枝杆菌、真菌为主。能够累及三个以上器官或组织的微生物包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、布氏杆菌、曲霉菌、组织胞浆菌、隐球菌、弓形体和血吸虫。分枝杆菌感染均可累及肺、淋巴结、皮肤、肝脏和骨髓,是结节病需重点鉴别的疾病。微生物鉴定阳性仍是诊断分枝杆菌感染的金标准,需要临床医师综合组织抗酸染色、分子检测等手段来确诊。其他相关疾病可通过特征性化验、检查明确诊断。指南中列出累及病灶分布,为临床医师鉴别诊断提供帮助,如组织胞浆菌病肉芽肿很少累及肝脏,隐球菌病肉芽肿不累及淋巴结等。非感染性疾病中需要鉴别的常见疾病包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病和环境暴露相关疾病,均可以累及多个组织器官出现肉芽肿,如淋巴瘤、肿瘤结节病样反应、朗格汉斯组织细胞增生症、lgG4相关疾病和药物相关肉芽肿性疾病等。当结节病出现多个器官组织累及时,需要考虑以上疾病可能,可通过有针对性的问病史、检查和实验室检查进行鉴别。另外ATS指南还根据结节病常累及的器官和组织:中枢神经系统、眼、鼻窦、腮腺、唾液腺、泪腺、心脏、脾脏和肌肉,按照感染和非感染性疾病两大类,将涉及需要鉴别的疾病列出,供临床医师参考。结节病是可累及全身多系统器官的疾病,特别是存在肺外结节病、多器官组织受累时,需要与多种疾病相鉴别,而且一些少见病、罕见病,也易出现结节病类似的表现,增加了诊断结节病难度。ATS指南总结了需要与结节病鉴别的疾病,方便临床医师查阅。3结节病的评估和监测在结节病诊治过程中,需要对结节病进行全面系统的评估:包括器官、脏器受累范围,受影响的严重程度,是否出现危及患者生命或导致器官功能障碍、出现导致残疾、影响生活质量的风险等3,从而为后续治疗决策提供帮助。这应作为结节病管理中的重要环节之一,临床医师不应忽视。3.1 肺结节病评估和监测BTS共识中依然沿用SCadding分期判断结节病对肺部累及程度,对于评估肺结节病自愈及是否需要激素治疗有一定帮助。虽然肺结节病的影像学分期对预后评估具有一定价值,但受到观察者间一致性的限制1。BTS共识建议所有疑似结节病患者进行胸部X线检查,如果存在LOfgrerVs综合征等典型临床表现和典型的影像表现时,可不必进行CT检查,只需要临床随访,3个月内复查胸部X检查即可。如出现其他变化,则进行CT检查1。临床上HReT可更好地对结节病淋巴结及肺实质累及情况进行评价,相比胸部X线检查敏感度更高9。肺结节病患者肺功能检查多数正常,部分患者可出现限制性或阻塞性通气功能障碍,有肺间质改变、肺纤维化的结节病患者,可出现弥散功能下降1。大约20%患者可出现气道高反应,被认为是支气管内黏膜累及有关10OBTS共识认为肺功能检查不能反映非肺纤维化的肺结节病患者疾病活动性或症状负担。但对于累及肺间质、出现肺纤维化的肺结节病患者,肺功能,特别是用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)>一氧化碳弥散量(CarbonmonoxidediffusingCaPaCity,DLCO)检测,可同HRCT一起,对肺纤维化进行客观评价,评估疾病的进展情况。另外BTS共识在激素治疗适应证、判断何时进行肺移植时,建议通过监测DLC0、FVC下降变化来评估肺功能受损情况1,并建议对接受积极监测或治疗的结节病患者定期进行的肺功能检查。3.2 肺外受累器官的评估和监测BTS共识建议对肺结节病患者常规进行肺外器官是否受累进行筛查。ATS指南则着重对此进行了阐述,建