胰腺癌的转化性研究.ppt

胰腺癌的转化性研究胰腺癌的转化性研究生长信号的自给自足、逃避生长抑制因子、避免免疫摧毁、无限复制的潜能、炎症恶性转化、诱导侵袭及转移、诱导血管生成、基因组不稳定和突变、细胞死亡的抵抗、细胞能量异常Science：胰腺癌的核心信号通路nNature：Campbell 对 13 例胰腺癌患者的原发灶和转移灶进行了全基因组测序n个体间的基因重排在数量和类型上都存在重大差异n胰腺癌存在特殊的基因重排模式：折回倒置n折回倒置的发生机制可能是端粒酶失活导致断裂融合机制（breakage-fusion-bridge mechanism）的不断激活n几乎发生在所有的胰腺癌的病灶中，很可能是胰腺癌进展的一个重要驱动因子胰腺癌的恶性转化过程是长期的胰腺癌的恶性转化过程是长期的nNature：Shinichi Yachida 对7例胰腺癌患者原发灶和转移灶的全基因组测序的研究n发现原发灶中不同区域的肿瘤细胞存在向不同器官转移的亚克隆，并基于以上数据建立了胰腺导管细胞恶性进化的数学模型。n指出从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间胰腺癌肿瘤微环境胰腺癌肿瘤微环境胰腺癌不同于其他肿瘤，在癌组织中，肿瘤细胞、炎症细胞和胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）存在于致密的结缔组织基质中，胰腺癌基质较多，乏血供，氧气和药物达到肿瘤组织不足，因此对化疗及抗血管生成药物效果差。Olive 等在胰腺癌的小鼠模型中，通过 IPI-926 抑制了 Hedgehog 信号通路，减少了基质的形成，增加了血管生成，使更多的吉西他滨能够进入肿瘤组织，在短期内提高了疗效小结小结n胰腺癌的发生发展是个长期过程，是遗传物质及表遗传物质不断积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化过程。n胰腺癌KRAS、Hedgehog 和 Wnt 信号通路为核心通路n胰腺癌进化过程的基因突变有较大个体差异，存在折回倒置基因重排特殊形式小结小结n数学模型推算从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间，转移发生在晚期。寻找早期诊断的指标很有意义。n肿瘤微环境十分重要:减少基质、增加血管生成？早期诊断标志物的研究早期诊断标志物的研究疗效预测及预后标志物的研究疗效预测及预后标志物的研究治疗策略：改变杀灭肿瘤细胞为主治疗策略：改变杀灭肿瘤细胞为主的策略，注重对微环境的治疗的策略，注重对微环境的治疗免疫治疗：免疫治疗：CD40激动剂激动剂nCD40是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员之一，CD40激活被认为是启动T细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的关键步骤nScience：吉西他滨联合CD40激动剂治疗21例患者，4PR，11SD，PFS为5.6m，OS7.4mn动物实验显示并非T细胞或吉西他滨起作用nCD40激活的巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，促使肿瘤基质损耗，引起肿瘤细胞死亡。再次证实微环境的重要性通过积极支持治疗改善恶病质，可通过积极支持治疗改善恶病质，可能改善预后能改善预后小结小结n晚期胰腺癌的生存期延长十分有限，深入地研究胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移机制能够为治疗带来新的希望n早期诊断的指标：多但无实际临床应用价值,希望不同组学多层次联合找出有用指标n突破传统的治疗思维，注重对肿瘤微环境及机体免疫调节、体能的体重，从而延长患者生存，改善生活质量