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2023锂对骨免疫调控作用的研究进展骨免疫学(OSteOimmUnolOgy)最初由Arron和Choi两位学者提出1,主要探究骨骼系统与免疫系统间的相互作用和影响。免疫系统是机体复杂的组织系统，主要参与免疫应答的产生并执行相应免疫功能。成骨细胞和破骨细胞介导骨骼系统的改建重塑。生理条件下，二者相互制衡以保持平衡，维持骨骼系统稳态。免疫细胞和骨组织细胞均位于骨髓中，可通过该环境中的共同信号分子，如细胞因子、趋化因子和转录因子等，介导二者间的相互作用和相互影响。锂作为治疗双向情感障碍等精神疾病的常用药物，有助于降低患者急性躁狂和抑郁的严重程度和发作频率，并对发作间隙的情绪有稳定作用。有研究发现经锂剂治疗后，患者腰椎和股骨近端骨密度均提高，提示锂在平衡骨代谢和调控骨组织形成中发挥作用2。此外，锂参与免疫调节，通过调控免疫细胞释放的细胞因子间接参与骨代谢。因此，本文拟就骨免疫学及锂在骨免疫中的作用及其调控机制进行综述。1骨免疫学1.1 免疫细胞对骨骼系统的调控作用近年来，学者们逐渐开始关注免疫系统对骨组织代谢的影响。T细胞在牙周炎、癌症和骨质疏松症等病理状态下被激活，通过分泌肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-a,TNF-oO刺激成骨细胞凋亡，并通过B细胞产生的核因子-KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactor-Bligand,RANKL涧接诱导破骨细胞生成，导致骨组织破坏吸收3oCD4+T细胞在抗原刺激下增殖分化,其根据分泌的细胞因子不同可分为辅助性T(helperTcell#Th)1.2和17细胞。Thl和Th2细胞分别通过分泌干扰素(interferon-,IFN-Y)和白细胞介素(interleukin,IL)-4抑制破骨细胞分化成熟,从而保护骨组织不被破坏吸收。有研究发现Jh17细胞参与骨质疏松和骨关节炎等骨代谢疾病的发生发展4。Th17细胞可通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-26等细胞因子，诱导巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor,MCSF)、RANKL和TNF-Q的表达，导致核因子-KB受体活化因子(receptoractivatorofnuclearfactor-B,RANK)在破骨细胞前体中的表达增加，促进破骨分化。其中JL-17对破骨细胞的生成具有重要作用，其不仅通过激活核因子-KB(nuclearfactor-B,NF-KB)促进破骨细胞发挥生物学功能，还可刺激免疫细胞分泌炎性细胞因子TNF-CIL-1,引发局部免疫炎症反应5。B细胞与骨组织细胞间存在着复杂多变的联系，活化B细胞在骨组织炎症，豚病中发挥重要作用。有研究发现，B细胞和效应B细胞通过表达RANKL6和诱骗受体3(decoyreceptor3,DcR3)7参与破骨细胞的调节。此外，B细胞是骨保护素(OSteOProtegerin,OPG)的主要来源，OPG可与RANKL竞争从而阻断RANK/RANKL结合，阻碍破骨细胞信号传导，抑制破骨细胞执行相应功能8。成熟和未成熟的树突状细胞(dendriticcell,DC)均存在于炎症滑膜和牙周组织中，其在类风湿性关节炎和牙周炎的病变组织中，主要通过调节T细胞活性调控免疫炎症反应，最终导致骨组织吸收。Rivollier等9研究发现，人外周血单核细胞来源的DC可在MCSF和RANKL的刺激下分化为破骨细胞，该研究结果证实了DC能够调控骨组织吸收。同时，刺激RANK/RANKL信号通路,可使DC分化为破骨样细胞10。中性粒细胞广泛分布于骨髓、血液和结缔组织中，是机体抵御病原体入侵的第一道防线，主要参与机体固有免疫。在牙周炎和骨关节炎患者病灶中可见大量中性粒细胞浸润。中性粒细胞在病原刺激下通过合成的蛋白质和脂质等生物分子参与机体免疫炎症反应。中性粒细胞也可高表达RANKLz激活破骨细胞发挥其生物学效应，导致骨组织吸收11。自然杀伤细胞(naturalkillercellzNK)在骨髓基质微环境中发育。研究表明，自体NK细胞在骨髓基质细胞来源的IL-15刺激下激活,进而杀伤破骨细胞，参与维持骨组织稳态12。成熟的破骨细胞可表达细胞间粘附分子1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM-I)和CD155等不同的细胞表面分子，这些分子在破骨细胞的功能、发育以及与其他基质细胞的相互作用中发挥重要作用13。NK细胞上表达的淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocytefunction-associatedantigen1,LFA-1)和DNAX辅助分子-I(DNAXaccessorymolecule-1,DNAM-I)分别是ICAM-1和CD155的激活受体14-15oIL-15可诱导NK细胞上这些受体的表达，通过与其配体间的相互作用导致破骨细胞的凋亡。1.2 骨骼系统对免疫细胞的调控作用免疫细胞可参与骨骼系统改建，骨组织细胞同样可调控免疫系统。有研究发现，成骨细胞分泌的IL-7和趋化因子亚族CXC配体12(CXCIigand12,CXCLl2)可促进造血干细胞中B淋巴细胞的分化16。此外,成骨细胞分泌的RANKL参与T细胞和DC间的信号传导，促进B细胞在初期阶段的发育，在免疫系统中发挥重要作用1。破骨细胞源于单核-巨噬细胞系统。Li等口7研究发现,破骨细胞可表达主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)以及共刺激分子CD80、CD86和CD40o此外，细胞因子检测证实破骨细胞与DC类似，可表达IL-邛、IL-6、IL-10、TGF-TNF-17-18z这些研究结果表明破骨细胞可作为抗原提呈细胞，其通过摄取、加工和处理由骨髓或骨组织吸收来源的抗原，呈递抗原信息，活化T细胞并触发T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)信号通路。此外,生理情况下破骨细胞分泌的TGF-侨口IL-IO可激活调节性T细胞(regulatoryTcellzTreg),抑制破骨细胞成熟。但在炎症情况下，破骨细胞则可诱导T细胞产生TNF-,刺激破骨细胞的生成，导致骨质流失口9。2锂对骨免疫系统的调控作用临床上，锂主要作为治疗双向情感障碍等精神类疾病的常用药物。同时，锂也参与调控机体细胞代谢活动。有研究发现，锂可调控骨组织代谢，促进骨组织修复再生。此外，锂参与机体免疫调节，通过调控免疫反应间接参与骨组织改建重塑。2.1 锂对骨代谢的调控作用2.1.1 锂对成骨细胞的作用：Wnt信号通路在骨骼健康和疾病发展中起着至关重要的调节作用。当Wnt蛋白与低密度脂蛋白受体相关蛋白56(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein5/6,Lrp5/6)和膜表面卷曲蛋白受体(FriZZIedreceptor,FZd)相结合，将导致由轴抑制蛋白2(axisinhibitionprotein2,Axin2)、腺瘤样结肠息肉蛋白(adenomatouspolyposiscoli,APC)、糖原合成酶激酶3(glycogensynthasekinase-3beta,GSK30)和酪蛋白激酶1(caseinkinase1zCK1)组成的蛋白质破坏复合物解离。其中，GSK3>-catenin的上游信号分子，可磷酸化B-Catenin并介导其泛素化和酶解20。锂作为GSK-3特异性抑制剂,其机制可能为锂与镁离子竞争性结合GSK3直接抑制其活性，也可能通过激活Akt间接影响GSK30的活性21。抑制GSK3B活性使得B-Catenin在胞质中累积，并易位至细胞核中，与T细胞因子(T-Cellfactor,TCF)/淋巴样增强结合因子(IymPhOidenhancer-bindingfactorzLEF)结合激活靶基因的表达,启动成骨信号级联反应22。有学者研究发现缺乏Lrp5的小鼠成骨细胞数量和功能不足，骨量减少。通过对Lrp5敲除小鼠进行氯化锂灌胃，结果发现氯化锂能够增加B-Catenin的稳定性,并诱导-catenin核易位。同时，从Lrp5敲除小鼠中分离出的间充质干细胞在氯化锂的刺激下，可增加碱性磷酸酶kalinephosphatase,ALP)活性并提高I型胶原(CoIIagentypeIzCOU)表达23。Akhtar等24将氯化锂掺入PCL纳米纤维支架材料中，研究发现材料所释放的锂离子可上调B-Catenin的表达，并通过Wnt信号通路促进成骨细胞相关基因表达并显著增加生物矿化水平。此外，还有学者将MG-63与掺锂支架材料Li-MAO-ETP共培养，并评估Wnt信号通路下游信号分子的表达情况，结果发现该掺锂材料可提高LrP5、LrP6、Axin2.-catenin.磷酸化GSK3B的表达，而磷酸化B-Catenin的表达量降低25。上述研究提示锂可通过参与调控Wnt信号通路影响骨代谢。有研究发现锂也可通过PI3KAkt信号通路参与调控骨组织代谢。激活的Akt可抑制GSK3活性，从而抑制T细胞核因子(nuclearfactor-activatedTcell1,NFATCl)的表达。Bai等26将氯化锂和PI3K抑制剂LY294002单独或联合刺激成骨细胞和破骨细胞。结果发现,单独使用氯化锂或LY294002刺激可使Akt和GSK35酸化，使成骨细胞和破骨细胞中的-catenin去磷酸化。当氯化锂和LY294002联合使用时，这一变化更加明显。PI3KAkt通路的激活可直接或间接影响骨组织形成,其间接影响是通过与经典Wnt信号的交叉来介导的。2.1.2 锂对破骨细胞生成的作用：锂可调节破骨细胞的分化及功能。研究发现锂通过抑制NF-KB影响破骨细胞功能，激活NF-KB可促进RANKL诱导的破骨形成和骨组织吸收。锂可抑制在RANKL刺激下导致的NF-B抑制因子(inhibitorsofNF-B,IKB)O和NF-Bp65的磷酸化以及p65蛋白核易位21。体外研究表明，锂可抑制经M-CSF、RANKL刺激的骨髓巨噬细胞破骨向分化，并降低破骨相关基因表达27。止匕外,Hu等27研究发现，氯化锂可抑制NF-B信号通路下游因子NFATd、C-Fos表达水平，且该抑制呈时间和剂量依赖的方式。该研究表明，锂可通过NF-KBc-FosNFATc1信号通路影响破骨细胞形成、减轻炎症反应从而防止骨质流失。RANK/RANKL/OPG信号通路参与调控破骨细胞分化和功能。RANKL与其受体RANK结合，激活NF-KB、MAPK和NFATd等下游信号，激活破骨细胞发挥功能并上调破骨相关基因表达。OPG可竞争性结合RANKL,阻断破骨信号传导，维持机体骨代谢的动态平衡。有研究人员将小鼠骨髓间充质干细胞接种于经Li-SLA改性的钛材料表面，研究发现材料释放的锂离子可提高OPG的表达水平而未改变RANKL的表达量28。该研究结果表明锂可通过调控RANKL/0PG信号通路影响骨组织生成。此外,锂可抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphase,TRAP)的活性，表现为破骨细胞前体细胞在M-CSF和RANKL刺激下,破骨细胞的生成量减少27。2.2 锂对免疫细胞介导的骨代谢调控作用2.2.1 锂对巨噬细胞的调控：锂能够影响巨噬细胞的功能和极化。锂作为GSK3的抑制剂，降低NF-B的转录活性，调控免疫炎症反应。Martin等29研究发现，GSK3娜制剂刺激单核细胞可上调抗炎细胞因子IL-IO的产生，并下调促炎细胞因子IL-邛、IL-6、TNF-IL-12和IFN-Y的产生。Bartnikowski等30制备了可