乳腺癌治疗内分泌耐药机制.pptx
乳腺癌内分泌治疗耐药机制及临床应对临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：乐观结局：约约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面临挑战：面临挑战：大约大约30%原发原发内分泌治疗耐内分泌治疗耐药，有效者中药，有效者中30% 0年继发耐药年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明确内分泌治疗耐药机理未完全明确破解之道：破解之道：针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选用这些新药的亚组人群识别适合选用这些新药的亚组人群2一、内分泌一、内分泌“耐药耐药”的患者比例调查的患者比例调查31、早期乳腺癌（、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一进展率超过三分之一随访年限随访年限随访满足随访年随访满足随访年限的患者总例数限的患者总例数疾病进展率疾病进展率死亡率死亡率内分泌治疗后三年内分泌治疗后三年25107.00%3.90%内分泌治疗后五年内分泌治疗后五年153612.60%9.10%内分泌治疗后十年内分泌治疗后十年53835.70%30.90%华西医院华西医院 1989-今今 早期乳腺癌早期乳腺癌 接受内分泌治疗共接受内分泌治疗共4676例，其中例，其中4随访年限随访年限随访满足随访年随访满足随访年限的患者总例数限的患者总例数疾病进展率疾病进展率死亡率死亡率内分泌治疗后三年内分泌治疗后三年3531.40%20.00%内分泌治疗后五年内分泌治疗后五年2365.20%39.10%内分泌治疗后十年内分泌治疗后十年1580.00%73.30%华西医院华西医院 1989-今今 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共接受内分泌治疗共91例，其中例，其中2、转移性乳腺癌（、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一即超过三分之一5二、内分泌治疗可能耐药机制二、内分泌治疗可能耐药机制6内分泌治疗可能耐药机制内分泌治疗可能耐药机制一、一、ER的改变的改变ER表达水平下降，表达水平下降，突变或突变或磷酸化磷酸化二、二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活）及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受体跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子通路表皮生长因子受体受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体受体 (IGFR)、成纤维、成纤维细胞生长因子细胞生长因子受体受体 (FGFR)、人、人表皮生长因子受体表皮生长因子受体2(HER2)第二信使第二信使(细胞内细胞内)PI3K/AKT/mTOR 通路、通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路通路三、三、细胞周期正调控分子活化或上调（细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）四、四、抗凋亡因子活化或上调（抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9） 7The Breast 20 (2011) S3, S42S49ER signaling and cross talk with RTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis8Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM9三、内分泌治疗三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策耐药的主要临床对策10临床对策概括（一）临床对策概括（一）1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路uInhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus）uInhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway (MEK inhibitor AZD6244）uAMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子uIGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479）uHER-2 blocking therapy (trastuzumab）uEGFR inhibitorsuFGFR inhibitors11临床对策临床对策概括（二）概括（二）3、阻滞细胞周期进程、阻滞细胞周期进程Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991）4、加强对、加强对ER的抑制作用的抑制作用（1）抑制）抑制ER去乙酰化活化去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat)（2）抑制）抑制ER的磷酸化的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）121、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂）通路抑制剂临床研究进展临床研究进展13（1）PI3K inhibitors Generic nameCompanyStage of developmentTargetPI3K inhibitorsPan-PI3K inhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBC II Class I PI3K/EGFR inhibitorPX866Oncot hyreonII PI3K inhibitorBKM120NovartisBC IIIPI3K inhibitorRG7321/GDC0941RocheBC I PI3K inhibitorBAY806946Bayer Schering PharmaI PI3K inhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineI PI3K inhibitorCH5132799RocheI PI3K inhibitorATU027Silence TherapeuticsI PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent ) PI3K isoform-specific inhibitorsCAL101Calistoga PharmaceuticalsII PI3K delta inhibitor BYL719NovartisI PI3K alpha inhibitor GSK2636771GlaxoSmithklineI/II PI3K beta inhibitor Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 514（2）AKT inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetAKT inhibitorsAllosteric AKT inhibitorsMK-2206Merck BC II AKT inhibitorsGSK690693GlaxoSmithkline I AKT inhibitor RX0201(Archexin) Rexahn PharmaceuticalsII AKT Ant i senseATP-competitive AKT inhibitorsTriciribine phosphate VioQuest Pharmaceuticals / Cahaba PharmaceuticalsBC II AKT inhibitor PBI-05204 (oleandrin ) Phoenix BiosciencesI AKT, FGF- 2 , NF-kappa BGSK2110183GlaxoSmithklineI AKT inhibitor GSK2141795GlaxoSmithklineI AKT inhibitor RG7440RocheI AKT inhibitor GDC0068Array BiopharmaI AKT inhibitor AKT inhibitor Pan-AKT inhibitor AZD5363Astra ZenecaI Pan-AKT inhibitor 15（3）mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetmTOR inhibitorsRapalog mTOR inhibitorsEverolimus (Afinitor) NovartisBC,RCC LaunchedmTOR inhibitor Temsirolimus (TORISEL)PfizerRCC Launched/BC discontinuedmTOR inhibitorridaforolimusARIAD Pharmaceuticals/MerckSarcoma III/BC I mTOR inhibitorsirolimusCelgeneI mTOR inhibitormTORC1/2 inhibitorsOSI027Astellas PharmaI mTORC1/2 inhibitorsAZD8055AstraZenecaII mTORC1/2 inhibitorsAZD2014AstraZenecaI mTORC1/2 inhibitorsINK128IntellikineI mTORC1/2 inhibitorsCC223CelgeneII mTORC1/2 inhibitorsMost advanced16（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetDual PI3K-mTOR inhibitorsBEZ235NovartisBC IPI3K-mTOR inhibitorSAR245409/XL765Exelixis /Sanofi-AventisBC IIPI3K-mTOR inhibitorSF1126Semafore PharmaceuticalsIPI3K-mTOR inhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTOR inhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPP-242IPI3K-mTOR inhibitor17多个适应症多个适应症药理作用药理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 室管膜下巨细胞星状细胞瘤室管膜下巨细胞星状细胞瘤 肾血管平滑肌脂肪瘤肾血管平滑肌脂肪瘤 非甾体类非甾体类AI治疗失败治疗失败的的进进展期激素受体展期激素受体阳性阳性乳腺癌乳腺癌Everolimus的药理作用及多个适应症的药理作用及多个适应症l依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性，从而导致
