掌握四环素类药物临床应用基本要点.docx
掌握四环素类药物临床应用基本要点四环素类药物最早于1948年发现金霉素，之后第一代四环素类金霉素、土霉素、四环素相继应用于临床。第二代四环素类米诺环素、多西环素在第一代基础上进一步提高药物的药理作用。第三代新型四环素类药物包括替加环素（甘双酰四环素类）、依拉环素、萨瑞环素（Sarecyc1.ine）和奥马环索。国内外指南均推荐四环素类药物应用于多种感染的治疗。1、四环素类的作用机制（1）四环素类通过2种方式通过细菌细胞壁：被动扩散和依赖能量的主动转运系统（临床用药评价公众号：可能由依赖PH值的方式介导）。（2）四环素类通过与核糖体30S亚基A位可逆结合，阻止氨酰基TRNA与mRNA-核糖体复合物上的受体部位结合，从而抑制细菌蛋白质合成。2、四环素类的耐药机制（1）病原体主要是通过减少药物进入细菌细胞内或者增加外排，从而阻止药物在细胞内蓄积。（2）针对四环素类的耐药基因通常产生于质粒或其他可转移的元素（如转座子）。临床用药评价公众号：携有核犍体保护型耐药基因的细菌会产生细胞质蛋白，其会与核糖体发生相互作用，让核糖体在细胞内存在较高浓度药物时也可继续合成蛋白。（3）咨加环素不受核糖体保护蛋白和众多主动外排泵的影响，可能对耐四环素的微生物有活性。替加环素耐药机制是染色体编码的主动外排泵过表达，尤其是在变形杆菌屈和相关菌屈中。3、四环素类的抗菌谱特点（1）四环素类是广谱抑菌性抗生素，用于治疗多种需氧G+和G-所致感染。对许多非典型病原体也有活性，包括立克次体、疏螺旋体、贝纳柯克斯体、密螺旋体、衣原体、肺炎支原体、疟原虫、霍乱弧菌、创伤弧菌、布鲁氏菌、肉芽肿荚膜杆菌、钩端螺旋体、伯氏疏螺旋体、回归热疏螺旋体、类鼻疽伯克霍尔德菌、海洋分枝杆菌、溶组织内阿米巴、埃立克体以及无形体。（2）临床用药评价公众号：四环素类针对淋病奈瑟菌耐药率高，美国CDC不推荐用四环素类治疗淋病奈瑟菌感染。（3）多西环素对沙眼衣原体导致的非淋菌性尿道炎患者有效（临床用药评价公众号：但若既往接受过多西环素治疗的患者复发尿道炎,则可能是耐四环素的解脱腆原体所致）。多西环素是治疗生殖道衣原体感染的备选药物。（4）替加环素的抗菌谱更广，对肠球菌属某些种、耐万占霉素肠球菌（VRE）、李斯特菌、链球菌、甲氧西林敏感性和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，以及表皮葡萄球菌等阳性菌有效。另外，替加环素队以下革兰阴性病原体有效，如鲍曼不动杆菌、枸椽酸杆菌屈某些和I肠杆菌属某些种、大肠埃希菌、克雷伯菌属某些种、多杀巴氏杆菌、粘质沙雷菌及嗜麦芽窄食单胞菌。（5）依拉环素和奥马环素可能对某些耐药微生物感染的治疗有效。4、四环素类的PK/PD特点四环素类药物的药动学/药效学（PVPD）与临床疗效紧密关联四环素类PK/PD特点汇总表四环素类药物主要替代动力学参数项目多西环索米诺环素音加环素奥马环索依拉环素肝肾功悭正常成人常规推荐剂量100mg.q1.2h,口眼或静滴负荷200口服维持100mg,q1.2h,口服负荷100Bg1静流维持50mg,q1.2h,静清负荷200mg,静滴：维K)Omg.q24h静滴.或雒300ng,(24h,DUi1.mg'kg,q1.2h,静滴口服生物利用度=9035%Cmax(mg1.)口服1.5-2.1静脓1.8-2.92.1-5.10.63静脓2.1211Htt0.951.83达峰时间口服2hIIIM2.Ih口服2.5AUC(ug.hm1.)口服31.7静脉374048.34.7静脓12.1411«11.166.31分布容积53-1341.(Vss)80-HI1.(Vss)7-91.kg1901.(Vss)3211.(Vss)清除率（1.Zh）3.12-1.123.88.8代谢经肝脏代谢失活经肝脏代谢失活经肝匍窗相熊酸化、N-乙酸化和差向异构未被代谢经肝CYP3A4陆谢蛋白结合率（%）80-9376-8371-892079-90华袁期（W12-2211.1-22.1421620尿排泄闾35-4010-19.533口眼14.4涉脉2734胆汁/粪便持泄3020-3459口眼81.147是否透过血脑屏障是是否否否脑脊液/血药浓度比盛）265.9-10.6血液透析清除不清除不清除不清除缓慢清除，临床用药不清除5、特殊人群用药（1）年幼儿童：8岁以卜.儿童重复使用或使用较长疗程的四环素类，可引起永久性牙变色。临床应用评价公众号：多西环素不太容易与钙结合，如果短疗程使用，多西环素引起牙齿染色的风险很低。美国儿科学会允许对所有年龄儿童使用疗程21口的多西环素。（2）妊娠或母乳喂养女性：四环素类可透过胎盘，在脐带血浆、羊水中可分别达到母体循环浓度的60%.20%,可导致药物在胎儿骨与牙齿中蓄积。大多数四环素类在妊娠期禁用，因为对母亲有肝毒性风险，并且对胎儿的骨与牙齿有不良影响（如中、晚期妊娠的宫内暴露导致乳牙永久性变色和进入胎儿的长管状骨引起暂时性生长抑制）。不过，多西环素极少引起这些事件，相对来说，用于妊娠期和儿童安全.仆MPA说明书描述为不宜使用）。（3）肾衰竭：一般不应当用于终末期肾病患者（多西环索、替加环素可能除外）。6、不良反应四环素类的不良反应包括：胃肠道反应、变态反应与皮肤反应、牙齿影响、骨骼影响、肝功能影响、肾功能影响、血液系统异常、死亡率以及其他不良反应等。7、药物相互作用（1）在应用四环素类时，同时给予矿物质和抗酸剂（如钙、镁、铁等）、捕及奶制品（包括牛奶），可影响四环素类的吸收。（2）四环素类可与IJ服异维A酸、B-内酰胺类及多种其他药物发生相互作用。8、新型四环素类药物-依拉环素（1）依拉环素为静脉制剂，对下列细菌引起的成人复杂性腹腔内感染有效：大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、弗氏枸椽酸杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色弱萄球菌、咽峡炎链球菌群、产气荚膜梭菌、拟杆菌及吉氏副拟杆菌。2023年依拉环素获得NMPA的批准，用于治疗成人复杂性腹腔内感染（C1.AI）。（2）依拉环素用于竟杂性腹腔内感染产生的临床治愈率与碳青霉烯类相近，包括产超广谱B-内酰胺酶（ESB1.）病原菌感染。另外，对耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌也有活性。9、新型四环素类药物-奥马环素（1）奥马环素包括IJ服剂型和静脉剂型。用于由下列病原体引起的成人社区获得性细菌性肺炎：肺炎链球菌、金黄色前萄球菌（甲氧西林敏感分离株）、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体。临床研究表明奥马环素治疗社区获得性细菌性肺炎时不劣于莫西沙星。（2）奥马环素亦用于由下列病原体引起的成人急性细菌性皮肤及皮肤结构感染：金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感型和甲氧西林耐药分离株）、里昂锚萄球菌、化脓性链球菌、咽峡炎链球菌群（咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、粪肠球菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌。临床研究表明奥马环索与利奈喋胺同样有效。10、新型四环素类药物-萨瑞环素萨瑞环素（SareCyC1.ine）是一种口服制剂,2018年获得FDA批准，用于治疗力9岁患者非结节性中至重度寻常座疮的炎性病变。
