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儿童难治性肺炎支原体肺炎早期预测方法的研究进展2024摘要肺炎支原体是我国儿童社区获得性肺炎主要的病原体之一，虽然大部分肺炎支原体肺炎患儿预后良好，但仍有少数患儿可进展为难治性肺炎支原体肺炎。相较于普通型肺炎支原体肺炎，难治性肺炎支原体肺炎患儿的临床症状及肺部账像学表现更重，发热和治疗时间更长且更容易出现肺外并发症。为了能更好地早期识别和治疗难治性肺炎支原体肺炎，已有学者开展了通过生物标志物、影像学表现及列线图等方法早期预测难治性肺炎支原体肺炎的研究。该文对近年来相关研究进行综述，为早期预测难治性肺炎支原体肺炎提供借鉴。肺炎支原体肺炎(MyCoPIaSmaPneUmOniaePneUmOnia,MPP)是由肺炎支原体(Mycop1.asmapncumoniac,MP)感染引起的各年龄段儿童常见的肺部炎性疾病,虽然大多数MPP患儿的病情较轻可在正规治疗数天内线解。但仍有部分患儿在经过大环内酯类抗生索正规治疗7d后仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重甚至出现肺外并发症，这类疾病被称为难治性肺炎支原体肺炎(refractoryMycop1.asmapneumoniaepneumonia,RMPP)o已有文献研究表明RMPP较普通型MPP发热及住院时间更长，且更容易发生肺外并发症1。本文对早期预测儿童RMPP的方法进行综述，旨在为RMPP的早期诊断及治疗提供参考C1生物标志物1.1 D二聚体D二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，由纤维蛋白溶解系统有序分解血栓引起。大量研究表明,D二聚体是凝血和纤维蛋白溶解活化的标志物(I因此，D二聚体已被广泛用于静脉血栓栓塞的诊断2。亦有学者发现其对其他多种疾病的预测存在一定价值3,4°Huang等5的一项研究中发现普通型MPP患儿与RMPP患儿的D二聚体水平存在显著差异，所有患儿均在入院24h内完善了外周血白细胞、CRP.乳酸脱氢随(1.actatedehydrogenase,1.DH)和D二聚体等相关检杳，并确定了入院前发热持续时间、CRP、1.DH和D二聚体为RMPP的独立危险因素，通过受试者工作特性(receiver-operatingcharacteristic,ROC)曲线计算得出D二聚体对RMPP的预测能力最强,当D二聚体水平>738ng/m1.时对RMPP具有预测价值。此外，该研究还发现RMPP患儿的D二聚体水平会随着治疗的进行显著卜降，虽然在治疗一周后仍有91.4%的RMPP患儿D二聚体水平大于正常值(>280ngm1.),其中27.1%的儿童为中重度升高(中度升高为400<2800ngm1.,重度升高二2800ngm1.)o方研究表明与D二聚体正常的MPP患儿相比，D二聚体升高的MPP患儿的临床和影像学表现更重、发热时间、住院时间和抗生素治疗时间更长、肺外并发症发生率更高，且D二聚体升高患儿中有更多的RMPP、重症MPP患者6。1.2 高迁移率族率白B1.(highmobi1.itygroupbox1,HMGB1.)HMGB1.是一种非组送白核蛋白，根据其亚细胞定位具有多种功能C在细胞外HMGB1.在主动分泌或被动释放后,通常作为损伤相关分子模式分子,通过不同的受体或直接摄取来调节炎症和免疫反应7。与典型的促炎细胞因子如肿痛坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)和白细胞介素(inter1.eukin,I1.)不同的是，HMGB1.是通过信号传导引发细胞和生物炎症反应8。为研究HMGB1.与RMPP的炎症反应的关系，Ding等9收集了MPP患儿入院时的血液标本并通过实时PCR技术检测患儿的HMGB1、TNF-a、I1.-6等指标，结果显示RMPP病例中HMGB1、TNF-a和I1.-6水平显著高于非RMPP病例。通过ROC分析TNF-a、I1.-6和HMGB1.三者对RMPP诊断能力，发现HMGB1.的敏感性和特异性均优于TNF-Q和I1.-6,是鉴别诊断RMPP和非RMPP的良好生物标志物，可能是预测RMPP的生物标志物。此外，体外实验显示MP脂质相关膜蛋白可能通过To1.1.样受体2途径诱导免疫细胞中HMGB1.的表达C过去有研究表明，表面活性蛋白-A可通过调节HMGB1.细胞因子活性抑制MP诱导的树突状细胞成熟，从而减少肺部炎症10o未来通过更多相关研究，可能研制出阻断HMGB1.相关炎症通路的方法来抑制RMPP的炎症反应。1.3 长处非编码RNA(1.ongnoncodingRNA,IncRNA)InCRNA是一类长度超过200个核甘酸的非编码RNA11。肺腺癌转移相关转录体1(metastasis-associated1.ungadenocarcinomatranscript1,MA1.AT1)是第一批被鉴定的与人类疾病相关的InCRNA之一，其最初被鉴定为早期非小细胞肺癌患者不良临床预后的标志物12o但近年来有研究发现其与系统性红斑狼疮、心肌炎等疾病的炎症反应相关13,14,15。为研究MA1.AT1与MPP的炎症反应是否相关，Gu等16将50例住院期间被诊断为MPP并接受纤维支气管镜(f1.exib1.ebronchoscopy,FOB)检杳的儿童纳入研究，另有30例支气管内异物患儿作为对照组。所有纳入该研究的MPP患儿入院后T周内接受FoB检杳和支气管肺泡潴洗液(bronchoa1.veo1.arIavagef1.uid,BA1.F)采集。检测发现MPP患儿的BA1.F中MA1.AT1表达显著增加。此外，相关性分析显示MA1.T1的表达与I1.-8和TNF-a这两种炎性因子的表达正相关。该项研究还完善了体外实验：在人上皮细胞感染模型中，与未敲除MA1.AT1的MPP感染模型相比，敲除组炎性细胞因子水平降低；在小鼠感染模型中，与敲除组相比，未敲除组表现出明显的组织学改变，包括细胞浸润、肺泡壁增厚、分泌物显著增加，甚至结构塌陷。烟酰胺核甘酸反义转氢酹RNA1.(nicotinamidenuc1.eotidetranshydrogcnase-antisenseRNA1.,NNT-AS1.)是另一种新发现的InCRNA。受GU等16的启发，Chen等17进行了RMPP与IncRNANNT-AS1、CRP及PCT的相关性研究，发现InCRNANNT-ASKCRP和PCT在RMPP儿童中表达最较非RMPP儿童显著升高；通过ROC曲线分析表明3种生物标志物的联合诊断比任何一种单因素诊断都能更好地预测RMPP的发生，这对RMPP的临床诊断和靶向治疗具方重要意义，为进一步研究RMPP的发病机制奠定了理论基础。14社区获得性呼吸窘迫综合征毒素(community-acquiredrespiratorydistresssyndrometoxin,CARDSTX)TNF-CARDSTX是MP产生的唯一外毒素，它具有ADP-核糖基转移酶活性和细胞空泡化活性。CARDSTX能独立感染哺乳动物细胞，引起细胞的纤毛停滞、空泡化、核碎裂和炎症因子的科放，类似于MP引起的病理变化18。SU等19收集了MPP患儿的BA1.F并检测其CARDSTX和TNFy等细胞因子的表达量，结果显示与非RMPPM相比，RMPP组BA1.F中CARDSTX的相对表达员和TNF-a,I1.-6水平均显著升高。ROC曲线分析结果显示与CARDSTX和I1.-6相比，TNFy对RMPP的鉴别诊断能力较好。随后的动物实验证明TNF-a参与了CARDSTX介导的小鼠肺部炎症细胞浸润和黏液分泌的诱导，综上所述，TNFy是RMPP的良好诊断生物标志物，TNF-a的高表达可能是由CARDSTX引起的。因此，TNF-a与CARDSTX的高表达可能是预测RMPP的生物标志物。1.5I1.-17AI1.-17家族是由CD4+T细胞的Th1.7业群产生的细胞因子。有研究表明,I1.-17细胞因子家族在MPP的免疫和炎症反应中发挥重要作用200ZhaO等21研究显示I1.-17A对RMPP有一定的预测价值。在该项研究中共纳入154例MPP患儿，所方患儿均在入院时完善了CRP、铁蛋白、1.DH、I1.-18和I1.-17A等生物标志物的检查。通过ROC曲线分析发现1.DHI1.-18和I1.-17A对RMPP均具有预测价值,但1.DH和I1.-18弱于I1.T7A。1.6 1.DH及其同工醐1.DH是糖醉解和能异生的关键醯系，在临床上常用作检验心肌损伤、肝功能损伤及恶性肿痂的指标，近年来亦有其与RMPP的相关性的报道21,22o在Zhang等23学者所做的一项回顾性研究中收集了634例MPP患儿入院时的1.DH、CRP.I1.-6等指标，Roe曲线分析结果显示1.DH、CRP、I1.-6均对RMPP有预测价值。一篇系统评价也支持1.DH对RMPP有预测价值这一观点24。另有一项研究分析了1.DH的同工醐对RMPP的预测价值，其Roe曲线分析结果显示相较于总1.DH,1.DH4+1.DH5的约登指数更高，可以更好的预测RMPPo但该项研究所纳入的病例数较少，仅有70例MPP患儿，其中非RMPP为54例，RMPP为16例25。1.7 几丁质酶样俄白YK1.-40YK1.-40是一种几丁质陶样蛋白，可由各种类型细胞表达和分泌，包括巨噬细胞、软骨细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和血管平滑肌细胞。其生物学功能尚未完全明确，但已有研究表明它是肺部炎症疾病的相关生物标志物26o在黄丽林等27学者所作的一项研究中收集了MPP患儿入院3d内采集的BA1.F,统计分析结果显示RMPP组BA1.FYK1.-40水平明显高于普通型MPP组，以BA1.FYK1.-40水平绘制ROC曲线可见BA1.FYK1.-40水平对RMPP有定的预测价值。1.8 自分泌运动因子（autotaxin,ATX）ATX是一-种广泛存在于生物体液中的分泌型糖蛋白，最早在20世纪90年代初被发现，研究表明其与癌症的转移、类风湿性关节炎等慢性炎症、肺纤维化及肺部炎症疾病相关28。为研究ATX与RMPP的关系，付彬彬等29收集了MPP患儿入院第一天（急性期）及柒中RMPP患儿好转后（恢更期）的血清和BA1.F并检测其ATX.I1.-6、I1.-8及CRP水平,统计分析结果显示RMPP组较普通型MPP组血清和BA1.F的ATX、I1.-6、I1.-8及CRP水平均明显升高，而且RMPP患儿急性期ATX水平明显高于恢复期。RoC曲线分析结果显示无论是在血清还是BA1.FATX对RMPP的顼测价值均优于其余三者。1.9 淋巴细胞亚群绝对计数目前已有大盘研究表明MPP的致病机制与淋巴细胞免疫密切相关，李娜等30研究发现RMPP患儿CD3、CD4、CD19细胞绝对计数明显低于普通型MPP患儿，而CD56细胞绝对计数则高干普通型MPP患儿。其ROC曲线分析结果显示CD3、CD4、CDI9、CD56细胞绝对计数对RMPP均有预测价值“2影像学2.1 FOBFOB是儿童肺炎的常用诊断和治疗方法，为验证FOB影像对RMPP早期诊断的价值，Wang等31收集了62例RMPP和101例普通型MPP患儿的临床资料，所有患儿均在入院24h内完善了胸部CT1.iJcX线片及实验室检套，并在入院27d内完成了FOB检杳。根据FOB结果，所有患儿乂被分为阻塞组（支气管分泌物黏稠，通过真空吸引或使用镶子等工具才能去除）和通畅组（支气管分泌物稀薄，通过灌洗即可去除）。通过统计分析发现RMPP患儿纳入阻塞组的明显多于普通型MPP患儿（41.6%比14.5%）。随后通过ROC曲线分析方法分别分析了单纯使用性别等临床资料和结合FOB影像对RMPP的预测价值，结果表明常用临床资料和FOB影像联合使用具有更高的预测价值。2.2 高分辨