侵袭性肺曲霉病的诊断治疗进展_0.docx

侵袭性肺曲霉病的诊断治疗进展侵袭性肺曲霉病的诊断治疗进展作者：王春生，王枢传作者单位：300121天津市人民医院呼吸科【关键词】肺曲霉病曲寄菌(aspergiI1.us)以腐物寄生的形式广泛存在于自然环境中，为条件致病菌，引起人类感染约20多种，常见的有8种口，包括烟毒(AIfUnIigatUS)、黄曲霉(AIf1.aVUs)、构巢曲得(AInidUIans)、黑曲霉(AIniger)、土曲霉(AIterreUS)等。烟曲客最为常见，约占80%90%2O肺曲霉病是曲霉属感染或吸入曲霉属病原引起的一组急慢性肺部病变，近几年由于广谱抗生素、新的免疫抑制剂、抗癌药的不断涌现以及艾滋病和器官移植患者的增多，有关此病的报道渐渐增加。临床上一般将肺曲有病分为曲菌球变存反应性支气管肺曲客病(a1.1.ergicbronChopu1.maryaspergi1.1.osis,ABPA)和侵袭性肺曲霉病(invasivpuImonarySSPergi1.IOSiS,1PA)等3种类型，其中危害最大、病死率最高的为IPAo本文将IPA病的诊断治疗进展综述如下。1流行病学IPA发率呈逐年上升趋势，过去20年内发病率约增加8倍3,成为仅次于念珠菌病的真菌并发症。主要诱发因素为中性粒细胞削减或玦乏、细胞免疫功有缺陷、细胞毒物所致黏膜损伤、医院环境和动脉留置导管等4。2危急因素IPA的发病危急因素有:外周血白细胞NBC)0.51091.,中性细胞削减或缺乏,持续10do(2)体温38'C或36C,并伴有下列状况之一：此前60d内出现过持续的中性粒细胞削减(IOd);此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;有侵袭性真菌感染病史;患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS);存在移植物抗宿主病;持续应用糖皮质激素3周以上;有慢性基础疾病;创伤、大手术、长期住ICU,长时间运用机械通气、体内留置导全胃肠外养分和长期运用广谱抗生素等(任何一项)。近年来有关慢性堵塞性肺疾病(COPD)并发IPA的报道渐渐增加503临床表现臼吸入胞子到IPA发病的潜藏期不定，1例心脏移植患者在支气管肺泡灌洗液中发觉曲菌他子后3个月才出现临床播散性曲霉病。在白细胞削减患者中，IPA均发生于严峻白细胞削减12d后；另有一病例H一病区转到另一病区后48h内发病，DNA检测证明病原体为后一病区空气中的曲菌饱子，显示出极短的潜藏期。IPA分为原发性和继发性2型。3.1 原发性IPA较罕见，常发生于机体免疫功能正常人，患者多因职业关系而长期暴露于存在大量曲菌抱子的环境中，如处理动物皮毛、晒谷和饲养鸽子等，当吸入曲菌泡子超出机体防卫实力时，便会引起爆发性肺部感染，并可播散至全身。3.2 继发性IPA常发于全身状况差，免疫功能低下的患者，临床主要表现为慢性感染，发热、咳嗽、咽痛、呼吸困难、咯血、体重下降、消瘦等，黏液性痰中常混有绿色或灰色颗粒，其中咯血缘由有两种：典菌侵扰血管引起出血性梗塞和真菌性动脉瘤的形成，后者可导致致命性大咯血。典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、免疫抑制剂和激素过程中出现不能说明的发热，胸部症状以干咳、胸疝最常见，可有上腹痛。随病变进展，可出现肺部湿口罗音和肺浸润。当肺内变广泛时则出现气急、甚至呼吸衰竭，部分病例可出现气胸。曲菌还可经胸膜内侧侵及肋间肌、心内膜，导致心包积液。曲菌可侵扰血管，形成栓塞和肺内出血，并可经血液播散到其他器官，主要见于血流丰富的器官，如胃肠道、大脑、肝脏和甲状腺，偶见于心脏、横膈、率丸和皮肤，与患者白细胞数量和功能异样程度有关6.4影像学及其他检查4.1影像学检查胸部X线表现多为不同形态的肺浸润，以支气管肺炎最常见。早期可出现局限性或双肺多发性浸润，常分布在四周肺野。部分出现结节状阴影，病灶常快速犷大，融合成实变或坏死形成空洞，其中亦可形成急性曲霉球;或突然发生大的、楔形的、底边向胸膜的阴影，类似于温柔的肺梗死，少数出现胸腔积液。CT扫描可见比X线变更更广泛的损害，并可见新月形的空洞样损害和结节样团块状阴影。如患者发热、粒细胞削减、肺部浸润，同时有新月形的空洞样损害，应高度怀疑IPA。3.3 试验室检查(1)血清抗体检测：侵袭性肺曲霉病患者多存在免疫功能缺陷，其抗原呈递功能及淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体，而正常人群中也有肯定的阳性率。因此，曲霉菌抗体检测对于侵袭性肺曲霉病早期诊断意义有限。(2)抗原检测：半乳甘露聚糖(GM)是真菌细胞壁上的一种多聚抗原，循环中GM较临床症状及影像学异样早出现约1周。对血清GM水平连续监测，有助于早期诊断、刚好用药。目前可通过乳胶颗粒凝集试验(1.A)和E1.ISA法检测，也适用于尿液、脑脊液、支气管肺泡灌洗液等标本。抗原检测的敏感性与疾病播散程度也有关，病变局限者敏感性往往较低7.血清抗原滴度与治疗反应及疾病预后也有肯定关系8卡泊芬净抑制真菌细胞壁的合成，促使真菌不断释放GM进入循环，因此，在治疗后临床状况改善不肯定伴有血清滴度的下降。竞争性结合抑制梅免疫法(E1.A)也能检出GM,但尚无商品化试剂盒出售，动物模型探讨提示EIA对血清及尿液联合检测GM抗原，能提高其特异性，并更早获得诊断9。Kami等10通过前映性探讨发觉，在体外BDG比GME1.1.SA敏感10倍，而且敏感性也随着疾病的进展相应提高，特异性为999%o(3)PCR检测:RTPCR、巢式PCR及实时PCR等多种方式已应用于侵袭性肺曲律的诊断，通过扩增曲律菌特异基因片断，达到快速、灵敏和特异的诊断目的。巢式PCR虽较灵敏，但需进行两次PCR,增加了污染机会。实时PCR可对曲菌霉DNA进行定量，监测真菌负荷变更，以区分真菌定植与侵袭性感染，污染少，重竟性高。总体而言，PCR检测姑一种敏感的可鉴定到种的诊断方法。Raad等11,16曾用PCR诊断IPA患者BA1.F中的曲霉菌DNA,其敏感性、特异性、阳性预料值和阴性预料值分别为80%,93次38%和99而监测患IPA的肿瘤患者血液中的曲霉菌DNA时动匀称为100%oRTPCR同样为通过检测BA1.F中的曲霉菌DNA诊断IPA的快速、特异和敏感的方法方2.4.3支气管镜检查利用纤维支气管镜可进行刷检、支气管肺泡罐洗(BA1.)或组织活检(TB1.B),对所得的标本通过镜检、培育、抗原检测或PCR等方法检测曲律菌，同时可干脆获得组织病理学依据。BA1.标本培育的敏感性为43%,特异性为100%7o虽然可有上呼吸道定植菌或空气污染，但高危患者尤其是粒细胞削减症患者一次培育阳性仍应高度怀疑侵袭性肺曲霉病，重复阳性诊断价值更大。即使其结果为阴性，也不能完全解除侵袭性肺曲霉病可能。Becker等13探讨发觉，对CT引导的支气管肺泡灌洗液进行GM抗原检测，敏感性可达88%,特异性及阳性预料值均为100机4.4活组织检查取活体组织进行病理学检查对本病的诊断具有确定性作用。不仅能区分真菌定植和侵袭性感染，也能鉴别感染种类，以便实行不同的治疗方法8。5诊断IPA的确诊比较困难，有赖于应用防污技术从下呼吸道采集分泌物培育或行肺活检病理学检查。最好是肺组织活检发觉分支的尖锐菌丝，同一标本培育有曲霉菌生长。但这种创伤性诊断技术的应用往往受到患者病情的限制。美国国家免疫、变态、感染性疾病学供应了一个IPA的诊断标准。确诊为曲程菌感染：组织病理学检查查见曲霉菌丝，和（或）无同一部位曲霉培育阳性:或侵袭性操作如纤支镜、经皮肺穿、开胸手术等方法所取组织的培育阳性。很可能为曲霉感染：有相应临床表现，两次痰培育或一次BA1.液培育、一次支气管冲洗液、支气管刷检或BA1.液细胞学检查发觉特征性菌丝或曲霉菌抗原阳性(血清或BA1.液)。可能为曲霉菌感染：有相应临床表现，但无病原学依据。6治疗由于IPA诊断较晚，治疗困难，病死率极高，未经治疗几乎100%死亡，仅部分免疫损害因素消退的患者可以存活。在肝脏、骨髓移植和严峻臼细胞削减的患者中，自临床出现症状到死亡一般仅10-14d»故治疗胜利的关键在于早期诊断，尽早应用抗真菌药物，订正免疫缺陷状态14。6.1抗真菌药物治疗6.1.1两性霉素B：两性霉素B(AB)为广谱抗真菌药，过去始终被作为治疗IPA的首选药物。目前运用的两性霉素B包括普遍两性霉素B(CAB)和两性霉素B脂质剂型(IiPidiZatiOnofCAB)O2性霉素B脂质剂型有三种：脂质体两性霉素B(I-AB),两性霉素胶样溶液(ABCD),两性霉素B脂质体复合物(AB1.C3CAB毒性反应大，包括贫血、细胞因子介导的寒战/僵直、肾间质毒性(主要发生在成人)等，特殊是在快速输液时简单发生。临床很多患者不能耐受CAB,而脂质体形式的两性霉素B能减轻毒性反应。Bowden等14对174例患者作了ABCD与CAB治疗曲霉病的随机、双盲、多中心试验。试验结果显示2组治疗反应、病死率基本相像，但ABCD组肾毒性低于CAB组，寒战、发热等副作用的发生率却高于CABo1 .AB和AB1.C的毒性反应较ABCO低。1.B疗效与AB1.C相当，但1.AB的肾毒性的输液反应的发生率低于AB1.C,毒性较CAB降低98.6机15。虽然其体外抗菌活性不如CB,但由于肾毒性的降低，治疗窗扩大,从而提高了临床疗效16。两性霉素B脂质剂型毒性的降低使较大剂量的应用成为可能。在治疗真菌感染性疾病时，人体对脂质剂型最大的耐受剂量可达5mgkg,而传统的AB最大用量仅为1mgkg06. 1.2三哇类抗真菌药物：该类药物通过抑制细胞色素P450的C14脱甲基醉起到抗真菌作用-伊曲P(i1.raCOnaZo1.e)于1992年在美国获准运用，具有广谱真菌活性，已有胶囊、静脉输液和口服溶液3种剂型。口服胶囊汲取不完全，生物利用率约为36%,如与食物同服增加汲取率，常用于IPA的巩固及维持治疗，用量为600mgd,疗程为4d,继以200mg,2次d°而口服溶液和静脉注射剂提高了汲取度和生物利用率，使其能在广泛的患者群中应用。伊曲康哇注射液能够使系统性真菌感染患者快速获得高而稳定的血浆药物浓度，为无法吞咽的重症患者及有侵袭性感染患者需尽快达到最低稳态药物得高而稳定的血浆的患者供应了一条新的治疗途径。伊曲康喋静脉加上口服序贯，可用于AB无效的侵袭性肺曲霉病,且耐受性好17。须留意的是当伊曲康哇与其他经细胞色素P450代谢的药物同时运用时，可以生严峻的药物相互作用，特殊是与特非那丁、阿司氮哇令用时会发生危急及生命的室性心律失常。7. 1.3作用于真菌细胞的抗真菌药物：真菌细胞壁由(1，3)葡聚糖、甘露糖和几丁质等成分组成，它在维持细胞的生长和正常生理功能中起重要作用。棘白菌素(echinocandin)是作用于细胞壁的环脂肽，可抑制(1,3)葡聚糖的合成，影响细胞壁的正常合成，致使细胞裂开而发挥抗菌作用。包括卡泊芬净(CaPSOf'ungin)、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净(anidu1.fugin)。卡泊芬净是广谱抗真菌新药，目前已通过美国食物药品管理局(FDA)批准用于治疗玩固性不能耐其他治疗的侵袭性曲鞋病。已有作者报道临床治疗IPA获得胜利的病例18。米卡芬净和阿尼芬净被认为在体内与吞噬细胞有协同抗真菌作用19。米卡芬净对深部真菌平安有效，对IPA有效率可达60%,对其它抗真菌药物治疗无效的患者同样可以有效20.阿尼芬净目前主要是用于