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2024血栓弹力图在肝病中的应用进展(全文)摘要肝病患者的凝血障碍被认为是脆弱的再平衡”状态，临床常用的常规凝血试验不能反映凝血过程的全貌，因此应用受限。近年来，血栓弗力图作为一种快速、实时评估全血凝血状态的检测手段发展迅速，在肝病患者的诊疗中有着独特优势。该文综述了血栓弹力图在输血指导中的应用，以及其与肝病严重程度、出血、血栓形成、病死率和常规凝血试验的关系.血栓如力图虽然存在定的不足，但能更好地反映肝病患者真实的凝血状态，有助于减少血液制品的使用.虽然儿科相关资料稀少，但血栓弹力图单独或与常规凝血试验联合使用都具有广阔的前景。凝血障碍是评估肝病严重程度不可或缺的蛆成部分，并构成大多数预后评分的关键部分。自然抗凝的旧观点已被凝血平衡的新概念替代：在稳定的肝病中，由肝脏合成功能障碍和门脉高压引起的凝血异常可以被一些代偿机制抵消，从而保持一个“再平衡的凝血状态。但这种平衡状态不稳定，易受到微小刺激因素影响而导致危及生命的出血和血栓形成1。而在儿童肝病中，相比成人，由于其肝病病因的差异、凝血与抗凝血系统的发育差异以及相关资料的缺乏，凝血平衡的真实性仍待进一步认证2。目前临床常用的常规凝血试验(Conventiona1.coagu1.ationtest,CCT)仅在血浆或血消中进行，不能反映体内凝血过程的全貌且检脸耗时较长，对肝病患者凝血变化的评估有限。相比之下，血栓弹力图（thromboe1.astography,TEG）作为黏弹性试脸评价系统，利用全血进行血浆和细胞试验，能够对凝血能力进行全面评估（包括凝血级联功能、血小板功能和纤溶功能），更可床旁快速、实时检测，以应对紧急的临床决策,已经发展成为临床上多个学科用于监测凝血和纤溶功能的重要检测手段之一，在肝病中的应用价值也越来越受到关注3。本文就TEG在肝病患者诊疗中的最新应用进展作综述。1 TEG的主要参数及意义凝血反应时间（R）：从加入标本开始到第一块纤维蛋白形成所用的时间，反映内、外源性和共同凝血途径。R值缩短，表示凝血因子活性高；R值延长，表示凝血因子缺乏或活性较低，或者加入了抗凝剂。（2）血凝块形成时间（K）:从R完成至血凝块达到描记振幅为20mm所需时间，反映凝血块的形成速率，主要是纤维蛋白原功能检测的指标CK值减小，提示纤维蛋白原功能亢进（高凝）；反之降低（低凝）。（3）凝固角（）:血凝块形成点与描汜图最大曲线弧度的切线与水平线的夹角。角和K值均反映纤维蛋白原功能和部分血小板功能。Q角的数值越大，表明纤维蛋白与血小板功能越活跃，提示血凝块生成越快，患者血液处于高凝状态；反之，血液呈低凝状态。当血液呈极低凝状态时，K值可能缺失，而a知可准确反映出低凝状态，评估纤维蛋白原水平。（4）最大振幅（MA）:MA是曲线两侧最高点的距离的直接测显值，反映形成的血凝块的最大强度和稳定性C主要受血小板的功能及数量影响。当MA值减小时，提示血小板功能低下或数量减少；反之，提示血小板功能亢进或数量增多。(5)3Omin血凝块幅度减少速率(1.Y30):为MA确定后30min血凝块幅度诚少速率，反映纤维蛋白溶解速率，过大提示纤溶亢进。(6)凝血指数(CI):将R值、K值、Q角、MA值结合评估得出的结果,反映血样的综合凝血状态(<-3为低凝状态，一33为正常范围，>3为高凝状态)。2 TEG在肝病中的应用2.1 TEG评估肝病严重程度肝病的严重程度可以通过凝血状态的变化体现，凝血病的标准指标凝血施原时间/国际化标准比值(internationa1.norma1.izedratio,INR)便是联合血清钠的终末期肝病模型(mode1.forend-stage1.iverdisease-Na,ME1.D-Na)和ChikbpUgh评分系统的重要部分。随着肝硬化的形成，肝病患儿的K和MA的异常比例显著增高4。KOhIi等5研究表明，低凝的TEG参数(R、K、a、MA)与肝硬化临床进展阶段及ME1.D-Na升高有关。值得注意的是，在多元回归分析后，MA是唯一与ME1.D-Na评分之间存在显著负相关的参数，系数为一025(95%CI:-0.34-0.15,P<0.001)0事实匕TEG的参数与INR不相关6;似乎与反映肝病严重程度的其他成分有关，即胆红素与角、肌肝与R值的关联7;因此,TEG可能独立于其与INR的关系来反映肝病的严重程度。2.2 TEG预测出血CCT在肝病应用中的局限性已得到广泛认同，根据第七届国际肝病凝血会议8卜美国肝病研究协会以及美国胃肠病学会10的建议，不推荐使用凝血怖原时间/INR和活化部分凝血活的时间评估慢性肝病患者的出血风险或指导输血。CCT基本上只测量促凝因子的水平，忽略了代偿机制下抗凝因子的作用，而TEG同时监测二者的变化，因此多数患者的TEG参数仍处于正常范用内，符合凝血平衡的观点，而随着肝功能恶化，表现为凝血功能受损。尽管如此，由于对蛋白C(-*种重要的抗凝蛋印的减少和血管性假血友病因子的增加(作为肝硬化血小板减少的代偿)不敏感，TEG仍然可能低估这些患者的凝血能力1提示低凝状态的TEG参数可以预测晚期肝病患者与侵入性操作相关的出血。在失代偿性肝硬化患者中，MA准确地区分了有严重危及生命的出血患者(MA<30mm)和轻度出血或无出血患者(MA>30mm),而血小板计数未能进行区分12。CI则是接受气管切开术的危重肝病患者出血的重要预测因子，其灵敏度和特异度均优于INR,然而这些指标都缺乏通用的标准阈值13。对于接受侵入性或外科手术的急性肝功能衰竭或慢加急性肝功能衰竭(acuteon-chronic1.iverfai1.ure,AC1.F)患者，相关指南建议采用黏弹性试验来评估出血风险，而不是测城INR、血小板、纤维蛋白原141o而当肝功能衰竭患者接受过血浆交换和血液净化治疗后，CCT的检测因肝索的使用会受到较大干扰，11.TEG包含肝素醐对比检测，能够更方效地评估血浆交换和血液净化的疗效，有助于肝衰阚患者安全治疗的动态监测。2.3 TEG监测门静脉血栓(PortaIVeinthrOmbQsis,PVT)PVT是肝硬化中最常见的血栓形成事件。据报道，肝硬化并发PVT的发生率为10%25%,并且这类患者更易发生胸腔积液、腹水、严重的胃食管静脉曲张甚至破裂出血等临床表现,推进肝硬化进程甚至危及生命15o高凝状态作为血栓形成的基本条件，容易被认为是PVT形成的主要因索，但是这个假设存在争议16。现有的研究结果并不一致，Huang等17以肝硬化目食管静脉曲张患者为研究对象，只有R值在PVT形成组显著降低(P=0009);但不能仅通过缩短的R值来任意定义高凝状态16。刘旭臣等18、刘倩等”9将肝硬化患者纳入研究，测得PVT组与对照组的R值、K值、角、MA值、C1.值均具有差异性(P<005),然而两者差异的变化方向即参数代表的凝血状态完全相反。还有研究发现，多个TEG参数提示高凝但与肝硬化PVT没有显著关系,所以高凝状态可能不是PVT形成的主要因素“可。虽然TEG监测PVT的作用方限，但其被用来监测肝硬化合并PVT患者药物治疗的疗效和安全性时，能发现CCT未显示的低凝异常，敏感性更高20。2.4 TEG与输血指导2.4.1 肝移植TEG在肝移植中的应用由来已久且较为广泛，正是得益于其检验的即时性。20世纪80年代，首次提出TEG可以减少肝移植期间血液制品的总使用量，这是资源利用和患者安全方面的一项重要发现21。在肝病患者中，血液制品应该谨慎使用，因为其会增加门脉压力，并有发生输血相关循环超我、输血相关急性肺损伤、感染传播、异体免疫和（或）输血反应的风险10.目前，只有一项小型随机对照试验（纳入28例成人肝移植患者）比较了肝移植术中TEG与CCT指导输血的情况，涉及三种血液成分：新鲜冰冻血浆（freshfrozenp1.asma,FFP）、血小板和冷沉淀；TEG组FFP的使用明显减少，而两组在总液体给药和3年生存率方面没有统计学差异22。这一结论在儿童肝移植中也得到了验证,尽管3年生存率未被纳入考值23。最近一项回顾性研究纳入了226例肝移植患者，初步分析表明，TEG组患者接受的总血制品较少24。但随后的倾向评分匹配显示，CCT和TEG相匹配的患者接受了相似数处的总血制品。尽管在ME1.D上四分位数（39例，ME1.D=25）亚组中，TEG组FFP和总血制品的消耗均降低，但由于患者数量不足，这个结论被认为不具有统计学意义。除了术中，TEG对肝移植固手术期的凝血功能变化也起到一定的监测作用。术前低水平的MA预示这类患者术中需要大量输血的概率增加，MA<47mm在预测24h内需要大量输血方面有90%的敏感性和72%的特异性，能够优化血库资源的利用25;手术结束时的TEG参数识别出易发生早期肝动脉血栓或PVT的患者，可以早期预防并避免这类严重的并发症26。这些研究表明,TEG指导肝移植患者输血可能力.助于减少血液制品的使用,但仍需更多有价值的证据。不可忽视的是，肝移植中患者凝血状态的改变十分迅速，医生在做决策时要认识到，TEG和CCT都只是工具，仅基于测试结果进行治疗并不全面，必须考虑临床情况。2.4.2 非外科的环境在非外科手术的环境3多项随机对照试验报道了TEG指导的成分输血策略能够减少肝硬化患者的总输血战且不影响安全性，包括侵入性操作前27,28b静脉曲张出血29及非静脉曲张出血30多种情况。试验中涉及到的几种血液制品的使用结果不尽相同。所有四项研究中血小板的输注在统计学上减少，三项研究发现FFP的使用减少27,29,30;另一项研究未显示差异28,其中TEG组评级为Chi1.d-PughB和C的患者数增高于对照组(552%vs31%),TEG参数会随着肝功能的恶化而变化，这可能是产生不同结果的原因。仅有一项研究涉及了冷沉淀，在非静脉曲张出血的患者中，TEG组冷沉淀的使用盘显著降低(PV0.01)30o在儿童肝硬化患者中，虽然缺乏直接证据，但亦有随机对照试验发现，由TEG演变而来的旋转血栓弹性检测能显著降低FFP和血小板的输注盘31。而在儿童肝窦阻塞综合征中，TEG减少rFFP的使用，并且在CCT提示血液低凝时，依据TEG反映的凝血平衡给于去纤维蛋白多核甘酸治疗，而没有增加出血的并发症32。安全性方面，在四项研究探讨的出血率、再出血率与输血相关的不良事件发生率、病死率及住院时间上，TEG组与CeT组相比基本没有统计学差异，甚至偶尔展现出优势29）。值得注意的是，即使在有严重凝血障碍的肝硬化患者中，侵入性操作后的出血也是罕见的，提示TEG阈值应该重新评估，TEG的参考值是健康受试者的平均值，应用在肝病患者中可能会过重评估实际病情27。尽管每个单独的随机对照试脸中包含的样本量相对较少,并且在方法学和TEG的临界值等方面存在差异,但仍表现出TEG应用于慢性肝病中的临床益处。2.5 TEG预测病死率基于与肝病严重程度的关联,TEG对患者预后生存情况的预测作用被关注。TEG显示的低凝状态与AC1.F患者的短期病死率相关，CI和1.Y30是AC1.F患者28d病死率的两个预测因子33。ZhU等34恻发现MA是乙型肝炎相关AC1.F患者90d病死率的独立预测因子，不同的AC1.F病因、样本量和随访时间可能是导致不同结果的原因。值得注意的是，MA(AURoC=O.771,P=OQO1.)的预测价值低于INR(AUROC=O.865,P<0.0011134o此外，在调整ME1.D评分或存在AC1.F后，R和与肝硬化患者的病死率或临终关怀无关7。而一项较大型的针对肝硬化患者的前瞻性研究中，任何个TEG参数都与长期（近3年）无移植的生存期无关35o因此，TEG对A