2024癫痫的自身免疫机制要点（全文）.docx

2024痕痫的自身免疫机制要点（全文）由自身免疫性病因引起的癫痫在临床实践中越来越常见。它们通常只对免疫治疗有反应，而单纯使用多种抗癫痫药物均难以控制发作，从而发展成药物难治性癞痫。因此，临床医生在痛程早期识别癫痫的免疫性病因并进行针对性的免疫治疗至关重耍。摘要由自身免疫性病因引起的癫痫在临床实践中越来越常见。它们通常只对免疫治疗有反应，而单纯使用多种抗癫痫药物均难以控制发作，从而发展成药物难治性癫痫。因此，临床医生在病程早期识别旗痫的免疫性病因并进行针对性的免疫治疗至关重要。目前，自身免疫性癫痫的发病机制尚不清楚，也无规范的诊疗标准，未来锵要更多大规模的基础研究和临床试验对癫痫的自身免疫机制进行深入研究。施痫是一种存着不同病因、临床表现各异但以反复发作为特征的慢性脑部疾病，是最常见的神经系统疾病之一1。随着神经免疫学的迅速发展和多种自身抗体被发现，人们越来越重视先天性和适应性免疫系统在掘痫发生、发展中的作用。在各种以掘痫为主要表现的神经炎症和免疫疾痛中，均观察到了不同程度的致病性抗体分泌、补体激活、CD8+T细胞和小股质细胞的聚集等C这些异常的免疫反应引起神经元兴奋性改变，从而导致急性症状性癫痫发作，部分进一步发展为反复发作的慢性撅痫。免监机制已成为药物难治性癫痫的个主要病因2。早期识别和干预免疫介导的癫痫发作为难治性撷痫的治疗开辟了一种全新途径，可以极大程度地改变部分难治性掘痫的病程与预后。我们从自身免疫性痛痫(autoimmuneepi1.epsy,AE)的概念演变、发病机制、自身抗体和综合治疗等方面进行综合述评，以加深临床医生对癫痫自身免疫性机制的全面理解和认识C一、“AE”的概念演变在过去的20多年中，越来越多的研究证据表明涉及先天免疫成分的大脑炎性反应可能在撅痫的发生、发展中扮演了重要角色3,4o广义的AE包括所有自身抗体及免疫反应所致的癫痫，系统性免疫病如桥本肺病、神经白塞病、血管炎等所致的癫痫以及部分与免疫相关的特殊痂痫脑病，如婴儿痉挛症、RaSmUSSen脑炎等均属于此范斶。桥本甲状腺炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等12种系统性自身免疫性疾病被证明与施痫发作密切相关，17.5%的癫痫患者同时患有自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病并发麴痫的风险显著增加，特别是儿童和女性患者5。狭义上，AE特指在发病机制上全部或主要由针对神经元胞膜、突触或者胞质成分的抗原抗体反应所致的癫痫，又称为神经元抗体特异性“AE”。随着大量自身抗体的发现和自身免疫性脑炎的深入研究，2017年，国际抗痛痫联盟(Internationa1.1.eagueAgainstEpi1.epsy,I1.AE)正式将“免疫性因素”列为殖痫的6大病因之一6。临床上对于“AE”“自身免疫性肺炎相关性癫痛(autoimmuneencepha1.itis-associatedepi1.epsy,AEAE)”“自身免疫性抗体介导魔痫”等术语的使用较为混乱，缺乏统一的标准和共识C2020年7月，I1.AE自身免疫和炎症工作组首次对“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作(acutesymPtomatiCseizuresecondarytoautoimmuneencepha1.itis,ASSAE),和''自身免疫性相关撅痫(autoimmune-associatedepi1.epsy,AE)“2个术语进行了规范，斤在明确区分“痫性发作”和“癫病”，从而避免抗癫痫发作治疗和免疫治疗的“过度化”风险7"SSEw指的是自身免疫性脑炎活动期出现的掘痫发作；若经过充分的免疫治疗，并且在没有明确的活动性炎症证据的情况下瘢痫发作仍然持续存在，建议使用AAE这一术语C它们反映了不同的疲痫病理生理过程及预后(表1)。有学者认为，对于自身免疫性脑炎的随访应至少持续1年，仍有癫痫反复发作方可诊断为AAE。然而，鉴于不同抗体介导脑炎的病程演变、免疫治疗方案及预后差异较大，目前对于自身免疫性脑炎“活动期”的时间分界尚无统一的标准。近期，还有学者提出了AEAE的临床实用性定义(表2)8,其中包括抗谷氨酸脱援酶65(g1.utamicaciddecarboxy1.ase,GAD65)抗体相关领叶撅痫、副肿病相关性癫痫和Rasmusscn综合征。这些概念的进一步明确将为指导不同类型“AE”的临床诊断、规范化治疗及琼后判断提供依据C:、对掘痫免疫机制的再认识迄今为止，痛痫的免疫机制尚不十分明确，免疫炎性过程既可以是掘痫发作的原因，也可以是癫痫发作的结果。方面，中枢神经系统和全身免疫炎症易导致撷痫发作9。外源性病原体（人类疱疹病毒最为常见）侵入人体、某些肿瘤（卵巢畸胎痛、小细胞肺癌、睾丸癌等）产生异己抗原或各种原因所致脑组织损伤产生的内源性物质导致机体免疫系统识别错误，产生自身免疫性T细胞和自身抗体，并对中枢神经系统特定组分产生免疫应答，通过一系列免疫反应引起神经元兴奋增高和城痫发作10另一方面，糠痫发作可以激活多种免疫细胞（包括小胶质细胞、星形胶质细胞、单核巨噬细胞和嗜中性粒细胞等），从而释放大地的促炎性介质和细胞因子（包括I1.-I仇I1.-6、补体系统、环氧化施2、高迁移率族蛋白B、TNF-和趋化因子等），通过多种信号传导途径介导一系列级联反应诱导神经炎症，从而增加神经元Ca2+内流及减少胶质细胞对K+和谷城酸的摄取，通过降低疲痫发作的阈值，进一步加重癫痫发作的严重程度，彼此相互促进形成“恶性循环”11,12o无论哪种病因引起的癞痫或癫痫持续状态，都需考虑免疫炎症因素在其发病中的重要作用，从而给予更加精准的治疗。神经元特异性抗体的发现对探索癫痫的自身免疫机制具有重要作用。根据自身抗原的分布范围，将抗体分为抗神经元表面抗原抗体和抗神经元胞内抗原抗体。一般来说，抗神经元表面抗原抗体多通过：（八）受体内化和功能丧失抗N-甲基-D-天冬纨酸受体（N-methy1.-D-asartatereceptor,NMDAR）、抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异图片哩丙酸受体脑炎13,14;（b）破坏离子通道及相关蛋白定位抗富亮短酸胶质瘤失活蛋白1（1.eucine-richg1.ioma-inactivatedprotein1,1.GI1.）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2抗体脑炎15;（C）充当神经递质拮抗剂（抗Y-氨基酸B型受体抗体相关脑炎、抗Y-氨基酸A型受体抗体相关脑炎）促进免疫细胞募集或补体活化，从而导致急性期神经元兴奋性的改变，具有直接致痫作用16。根据抗体介导的过程是否可逆、影像学是否存在脑结构异常及病理上出现神经元不可逆死亡和胶质增生的程度不同，各型神经元表面抗体所致长期慢性痛痫的发病率存在较大的差异。与针对神经元细胞表面抗原或突触蛋白的抗体不同，与肿瘤相关的神经元胞内抗体（抗GAD65、Ma1./2、HU等）本身无直接致病性，在病理研究中无明显的免疫球蛋白沉积或补体激活迹象5,且对体液免疫治疗普遍缺乏反应17。细胞免疫在致病过程中扮演着更为重要的角色，主要是由于CD4+CD8+T细胞介导的细胞毒性反应和颗粒陶B介导的神经元损伤18。与急性期的活动性炎症相反，突触功能和可场性的改变、神经元损伤和胶质增生所致的异常神经网络形成可能是导致长期慢性撷痛发作的主要机制19。方研究结果表明，新型冠状病毒感染（CoV1.D-19）合并殖痫样发作的发病率可高达8%,重症感染是新型冠状病毒引起癫痛发作的重要危险因素20。癫痫患者感染新型冠状病毒或注射新型冠状病毒疫苗后亦可能出现癫痛发作增多。其机制可能与病毒入侵人体后促进一系列促炎性细胞因子（TNF-a、I1.-6、I1.-I）一氧化氮、前列腺索E2和H由基的释放有关。多种细胞因子和炎性因子可能诱导中枢神经系统特别是海马神经元的凋亡和坏死，通过使大脑皮质和海马神经元的兴奋性神经递质谷氨酸释放增加和抑制性神经递质Y-氨基丁酸解放减少而引起施痫发作。另外，也彳丁学者认为COVID-19可由血管紧张素转化前2(angiotensin-convertingenzyme2,ACE2)受体损伤血管内皮细胞，破坏血脑屏障或通过嗅神经沿公腔入脑后导致炎症和脱能鞘改变而诱发癫痫。血脑屏障的破坏又可进步导致各种免疫细胞和蛋白庾(如白蛋白)的迁移，从而引起中枢神经系统的炎性反应增加和渗透压失衡而进步诱发癫痫发作。此外,病毒感染也可间接引起ACE2低表达，肾索-血管紧张素系统失调，从而使血管紧张素11(angiotensin11,Ang11)过多产生，通过ACE2-Ang11信号通路引起炎性细胞因子出现。CoV1.D-19引起的败血症、发热、睡眠剥夺、电解质紊乱等也可使减痛患者发作难以控制。三、掘痫免疫相关的生物标志物检测Dubey等21的一项的照件研究发现，在原因不明的成年癫痫患者中，约20%的AE患者血清神经元特异性抗体阳性。回顾性研究结果显示，在没有遗传、结构或代谢病因的癫痫患者中，神经元特异性抗体的检出率为15%22。病因不明的癫痫占成人癫痛总数的1/323oAAE的准确发病率目前尚不十分明确，6%10%的成人晚发性癞痫为AE22o临床上可通过使用改良版施痛和脑病抗体患病率量表(AntibodyPreva1.enceinEpi1.epsyandEncepha1.opathy,APE2)和导致局灶性嫁痛症状和体征玷表(AntibodiesContributingtofoca1.Epi1.epsySignsandsymptomssca1.e,CES）等对不明原因的癫痫患者是否存在自沙抗体阳性进行临床筛查和早期预测，其敏感度和特异度高达98%100%和84%93%°若临床假向于ASSAE,推荐使用APE2;若考虑为AAE时，推荐使用ACES,其对于无明显脑炎的局灶性施痫患者更敏感。对于可能存在免疫性病因的癞痫患者，有学者建议联合使用APE2和ACES:对干APE2评分拈4分的患者，以及APE2评分V3分且ACES评分2分的患者，均应送检自身免疫相关抗体o然而，临床上单用抗体作为AE的主要生物标志物存在较大的局限性，0为：（1）并非所有的AE都是由抗体介导的，也并非所有的抗体都是已知的，仍存在大量的神经系统未知抗体尚未被挖掘；（2）在疾病不同的病程阶段，可能需要进行多次检测才可以发现相关抗体；（3）在慢性癫痫中，抗体滴度并不总是与炎性活动或对免疫治疗反应相关24,25;（4）临床上能够检测到的抗体，尤其是血清抗体，并不一定是与免疫疾病存在因果关系的致病抗体（如在无神经系统疾病的人群中，存8%存在低水平的抗GAD65抗体，如1型糖尿病、H身免疫性甲状腺疾病和恶性贫血患者）26。这些因素限制了用抗体来检测自身免疫相关疾病的敬感度、特异度和实用性。鉴于抗体是免疫激活级联反应的特异性靶向卜.游产物，可以推测其“并不特异”,但更普遍的上游免疫改变可能对持续活动性炎症相关的AE的整体检测更为敏感。一些学者将研究方向转为各种血清和脑脊液中的细胞因子和其作为预测疾病活动、预后和治疗效果的生物标志物的潜力，如脑脊液中的致病性B细胞相关趋化因子，C-X-C基序趋化因子配体13(C-X-CmotifChemokine1.igand,CXC1.)13和CXC1.1.0、Th1.7细胞相关细胞因子(I1.-17和I1.-23)、促炎的I1.-6、TNF-和高迁移率族蛋白B1.以及ThI相关的细胞因子干扰素(interferonY)和I1.-12等27,28,29,30,31o然而，细胞因子更广泛地用于临床监测炎性活动、预后和夏发还依赖于更加准确和敏感的检测方法，如采用单分子阵列分析法逐步代桥目前使用的E1.1.SA法和多重磁珠免疫分析法32。四、重视抗体阴性“AE”的早期诊断和治疗“AE”是一类由自身免疫反应介导的