含噻吩片段的三嗪类化合物的合成与抗肿瘤活性研究.docx
背景介钿脑胶质瘤是一种常见的颅内肿瘤,具有起病隐匿、病死率高的特点.脑胶质瘤年发病率高，属于临床罕见病。目前,胶质瘤的手段主要有手术切除，化学药物治疗和放射治疗.然而，很少有治疗方法能明显改善脑胶质瘤病人的预后.因此，迫切需要开发新型治疗脑胶质瘤的药物。本文亮点1从经典的FAK抑制剂TA6226出发，通过分析TAE226的晶体结构.采用基于结构的药物的设计方法，设计合成了22个化合物，并利用MTT法评估了它们对人脑星形股质母细胞痛细胞U87-MG的抑制活性：2本丈所设计的含噫吩片段的三曝类化合物未见文献报道，为抗脑胶质痛筠物研究提供了一类结构新颖的化合物.内容介绍1实验部分1.1主要仪器与试剂.2实蛇方法人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞(U87-MG)购自中国典型培养物保藏中心，细胞均保存在RPMI1640或DMEM完全培养基中.化合物对U87-MG的体外抑制活性通过MTT法测定.1.33-(叔丁氧瘦基)氨基)唾吩-2-竣酸甲酯(1)的合成在100m1.圆底烧瓶中,OC条件下,将1.57g(IOmmol)3-氨基篷吩-2-陵酸甲酯、0.6g(0.5mmol)4-二甲氨基口比院(DMAP)在搅拌下溶于8n1.二版甲烷.将2.4g(1Immol)二碳酸二叔丁酯溶解在8ml,二氯甲烷中后逐滴滴入混合液中.待反应原料加完后，升温至40七反应3h后，加入l.9g(15mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)继续反应Ih。待反应结束，对反应混合物进行减压浓缩，得到浅黄色液体.2结果与讨论2.1 合成物结构研究本文共合成新化合物22个，目标化合物(7a7r)和化合物(8a8d)的合成路线如图1所示。最初，3-豆基嘎吩2按酸甲酯与二碳酸二叔丁酯反应，得到产率为60%的化合物U在NaoH溶液存在下,化合物I水解为藻酸得化合物2,产率为90%。随后，化合物2与甲胺盐酸盐反应得到95%产率的化合物3.在盐酸-乙酸乙酯溶液的帮助下，化合物3的BoC基团被脱保护，得到关健中间体4,O*,7-OAKTOZm'-÷O÷O-fOrn*案，K7£“IQ*»。n,*OMX-OJNYC*<-0-o,7>*Z÷OOr*,*.<H1毛I化介力，MhVGIKtir.XMjzw，,加.ua2.2 体外抗肿瘤活性研究首先，我们通过MTT法评估了化合物7a7r和8a8d对人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞U87-MG的抗肿瘤增殖活性.如表I所示，对于U87-MG细胞系，大部分化合物对U87-MG细胞系的抑制率较差，少部分化合物如7k7m和7n的抑制率分别为40.38%,40.66%和42.88%略低于TAE-226(45.77%),但化合物7h对U87-MG细胞的抑制作用最好，甚至比阳性对照TAE226更有效，为53.90%.基于U87-MG肿瘤细胞试验的初步结果，我们获得了含唾吩片段的三嗪衍生物的初步构效关系.表1化合物7u-7r.8a-8.l财187MG细蛆的生长抻M活性”Tab.Inli>11>lih-ralivrcffnb.Uf<-<>nH>uM!7a-7rami8a&lMiWl1.87MGR1r¼H、人CMlo化合物R,R,InhihilMmn,/(<X,10a>u1.-1)187-MG7a21)CIII-4<m*h4Br26.SN.047b4Iiiitfpbulinr2.58±5.427c2OCHl17.64±4.207d44KHs16.35±3.O57e3*IiMiqibcaIinr7f4-CH116.75x0.117t4Cf7h4-S()2CHj53.90x2.327i4-CONHCH.3O.O4±1O.627j4NIa)Clll24.2tl.i37k3.4.5*tnnN<b（八）17.(K±5.O871l>Mnxvl40.38,1.267mUMMUyl-MXH,40.6623.017«1-lrtx!-3,4-<ii11rl>Mi¾¼42.l.497<.IUM*r!3,4t5*<n11M*l>N*%¼20.II±2O97P4-(4-fnrtll)-pM11uMr28421.鲂7q4-(4-rWdia*rxfirar20.94xl.4S7r4-(4whvi)>f*i*muM10.92±2.36QH24M2H1-4<*(<4>4nr21.29x4.698b4nkq>boJuM&4-<M2Hl15.21x170IM34,S-tnm4hAA5.66±6,2lTAi>22645.7711.17注：xiur*arrmrMiS4)MlhrwrrJMnm最后，我们测试了活性最优化合物7h对肿瘤细胞的IC50值，以TAE-226为阳性对照，如图2所示.图2化合物7h的浓度-抑制曲线Omcrntrationinhibition<trvrofromw>n<17h*HW三3结论总之，我们合成了一系列新型的含嚏吩片段的135-三嗪衍生物，并且评价了它们的体外抗肿瘤活性.其中，化合物7h在U87-MG肿瘤细胞测试中表现出比TAE-226更有效/C5()值为9.528mol1.该设计为三嗪类衍生物的开发提供了一种新的选择，该设计为三嗪类衍生物的开发提供了一种新的选择，我们将对化合物7h进一步研究。
