肝衰竭前期的人工肝治疗.docx

专家论坛Dol：10.1244WJCH240202肝衰竭前期的人工肝治疗张静，周新民空军军医大学西京医院消化内科，西安710032三三作者：周新民，zhouxmm(ORCID:0000-0002-6443-7557)摘要：肝衰竭是临床最常见的严重肝病临床症候群，进展快，病癖高.在肝衰竭发生前期或"黄金窗口期”进行早期干预对于改善患者预后具有重要意义。关于肝衰竭前期的研究主要集中于HBV相关慢加急性肝衰竭或酒精相关慢加急性肝衰竭。现就目前肝衰竭前期的发生机制及人工肝治疗展开讨论，旨在指导临床更加合理、有效地应用人工肝技术，推动相关研究,从而降低肝衰竭患者的病死率。关键词：肝功能衰竭；肝，人工；二级预防Artificialliversupporttherapyforpatientswithpre-liverfailureZHANGJinglZHOUXinmin.(DepartmentOfGastroenteroIogy,XijingHospital,AirForceMedicaIUniversity,Xi'an710032,China)Correspondingauthor:ZHOUXinmin,zhouxmm(ORCID:0000-0002-6443-7557)Abstract:Liverfailureisacommonclinicalsyndromeofsevereliverdiseasewithrapidprogressionandhighmortality.Therefore,earlyinterventioninpre-liverfailureor,goldenwindow"isofgreatsignificanceinimprovingtheprognosisofpatients.HepatitisBvirus-relatedacute-on-chronicliverfailureandalcohol-relatedacute-on-cronicliverfailurearethemaintopicsofstudiesonpre-liverfailure.Thisarticlediscussesthepathogenesisofpre-liverfailureandartificialliversupporttherapy,soastoguidethereasonableandaffectiveapplicationsofartificiallivertechnologyinclinicalpractice,promoterelatedstudies,andtherebyreducethemortalityrateofpatientswithliverfailure.Keywords:LiverFailure;Liver,Artificial;SecondaryPrevention肝衰竭前期是指患者肝功能急剧恶化，存在肝衰竭的风险，但尚未达到肝衰竭诊断标准的一种疾病状态。若能对患者肝衰竭发生风险进行早期预警并及时干预，有助于改善患者预后，减轻患者的经济负担在我国等亚洲国家，肝衰竭的主要病因仍以HBV感染为主，目前多数肝衰竭前期研究主要集中于HBV相关慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）;而在西方国家主要为酒精性肝炎相关性ACLF13.近年来慢加急性肝衰竭前期（pre-ACLF）概念的提出及早期干预逐渐成为热点，本文将重点围绕pre-ACLF的研究现状及人工肝治疗进行讨论。1 pre-ACLF的概念及诊断标准ACLF是一类在慢性肝病及肝硬化基础上出现的急性肝功能失代偿，进展期具有多器官衰竭特征，患者的预后较差，病死率高达30%70%MJ.急性肝功能失代偿的常见诱因包括HBV再激活、急性HAV/HEV感染、大量饮酒及急性细菌感染等。在亚洲人群中，以上诱发因素均较常见，而在西方人群中，饮酒和细菌感染是常见的触发因素。由于不同区域ACLF的基础病因、临床特征等方面存在一定差异，导致对该病的诊断在我国、亚太地区及欧美地区尚未形成统一标准f5-6l在现有的指南和共识中，ACLF的诊断是基于临床症状及生化指标表现出肝衰竭（亚太肝病学会共识及中国标准）,或表现为肝及肝外多器官功能衰竭（欧洲肝病学会）的典型特征；无论基于何种诊断标准，晚期患者的短期病死率明显高于早期及中期患者，因此早期诊断及早期治疗对于改善肝衰竭患者的预后具有重要意义（7）.基于早诊早治的生存优势，及时判断肝衰竭前期的患者非常重要o不同地区的肝病学者根据临床经验提出了各自判断Pre-ACLF的标准。肝衰竭诊治指南（2018年版）提出了pre-ACLF的概念及相应的临床特征：（1）极度乏力、并有明显厌食、呕吐和腹胀等消化道症状；（2）ALTAST为的高，黄侬彳诩口深,TBiI在85.5171molL或每日上升17.1molL;（3）有出血倾向,凝血酶原活动度（PTA）在40%50%且INR<1.5。该诊断标准强调了ALT、AST大幅升高是pre-ACLF的标志，同时限定了TBiI升高和PTA下降幅度，与pre-ACLF的病理改变密切相关在一项多中心、前瞻性慢性肝病急性加重队列研究（6）中分析了符合以上诊断标准的pre-ACLF患者，其6个月累积生存率为96%,其中仅20%的患者在28d内进展为ACLF,因此在该研究中此pre-ACLF的诊断标准并未得到验证，多因素回归分析显示影响非肝硬化/代偿期肝硬化与失代偿期肝硬化出现pre-ACLF的因素并不同，因此对于不同肝病基础上的pre-ACLF患者可能需要不同的诊断标准欧美学者Trebicka等以酒精性肝炎患者为研究对象，提出急性失代偿期肝硬化是一个具有3类不同病程及2种主要病理生理机制的疾病。第一类病程为pre-ACLF患者，主要与全身炎症的快速进展有关，在3个月内进展为ACLF,具有较高的短期死亡风险；第二类病程为不稳定的失代偿性肝硬化，发生在门静脉高压快速进展的基础上，包括与ACLF无关的需要频繁住院的患者，全身炎症反应较低并逐渐加重，死亡率风险较低。第三类病程为稳定的失代偿性肝硬化患者，包括所有因急性失代偿入院的大部分患者，全身炎症反应较轻，门静脉高压稳定，该组患者很少需要住院，1年死亡率风险较低o我国学者Tang等将上述诊断标准在乙型肝炎相关的pre-ACLF患者中进行验证，结果基本一致，但由于乙型肝炎相关Pre-ACLF进展迅速，病死率与ACLF患者相似，提出28d可作为定义乙型肝炎相关pre-ACLF的时间窗口，该结论是否正确仍需大样本的研究进一步证实。此外，亚太肝病学会共识指出黄金窗口期为全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyrtome,SIRS）出现前1周，招迳窗口期内通亍干预可预防SIRS的进展和器官衰竭的发生，改变疾病的发展进程u°】。黄金窗口期一般均被诊断为Pre-ACLF0Choudhury等研究提出急性肝损伤首先表现为肝衰竭，胆红素明显升高（>12mgdL）,在此基础上继发SIRS及感染等病理过程，导致多器官功能衰竭肝衰竭出现的第1周是继发SIRS强有力的独立预测因素。患者的临床恢复或恶化与SIRS的持续或消退有关（10因此，对于胆红素和炎症指标明显升高的患者也应考虑列入pre-ACLF.2 Pre-ACLF的病理生理改变欧洲CANONIC的研究（“）证实系统性炎症反应是多器官功能衰竭的主要驱动因素，这是西方ACLF患者的典型发病机制。近年来已发现，HBV-ACLF的病理特征是大面积的肝细胞坏死，而坏死的肝细胞也会引起系统性炎症反应，从而导致多器官功能衰竭2）。因此，无论病因如何，过度的系统性炎症反应是肝衰竭的重要始动因素，肝衰竭的发生发展涉及急性发作、炎症损伤、系统性炎症反应综合征、代偿性抗炎反应综合征到混合性拮抗反应综合征、持续性炎症抑制及肝细胞坏死后再生等多环节病程，以上病程的发生时间及程度决定着患者预后。在肝硬化急性失代偿期患者中，白细胞计数、血浆CZ三白、康肝（如L6ILBIL-10）极踊着腼伤的严重程度加重而升高4。在Pre-ACLF患者中，白细胞计数、C反应蛋白水平及炎症因子明显高于未进展至ACLF的患者，而与ACLF患者概以回）.急性肝损伤引起死亡的肝实质细胞和非实质细胞释放损伤相关蛋白，细菌从肠道异位到门静脉循环，从而导致毒素及细胞因子的大量释放及广泛激活。内毒素血症和肝脏产生的炎性因子释放入血最终诱导其他器官的损伤。SIRS的发展或持续导致肝外器官衰竭的发生发展，特别是肾功能衰竭与肝衰竭共存4】。因此，SIRS在肝衰竭的进程中起着至关重要的作用。从病理生理机制来讲，肝衰竭前期对应于急性肝损伤急性失代偿、SiRS阶段凡。ACLF患者从无SIRS发展到SIRS以及随后的脓毒血症的时间，可诊断为肝衰竭前期，是肝衰竭早期预警阶段并应积极干预如果在此阶段能够早期诊断、早期干预，不仅有助于患者的个体化治疗和开发新疗法，还有助于改善肝衰竭患者的预后。3 pre-ACLF的人工肝治疗机制在肝衰竭前期治疗方面，以病因治疗及激素治疗为主。乙型肝炎所致Pre-ACLF,推荐应用的一线抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦及艾米替诺福韦，以上抗病毒药物可早期快速抑制HBV复制，减轻炎症反应，从而避免快速进展为肝衰竭在抗病毒治疗的基础上，早期应用激素可有效改善肝功能，改善患者临床症状，缩短住院时间，但不能抑制肝衰竭的疾病进程1因此，寻找新的治疗方式，以提高pre-ACLF患者的生存率是亟待解决的临床难题。人工肝治疗在Pre-ACLF患者中的应用研究，显示出能够有效阻断肝衰竭的进程，提高生存率的作用。人工肝支持系统是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其作用机制是利用体外机械、理化和生物装置，清除因肝细胞短期内大量坏死而造成蓄积的炎症因子及有害物质，防止进一步的肝脏及器官功能损伤，改善内环境，为肝再生及功能恢复创造条件【,9当前的人工肝支持系统分为非生物型、生物型及混合型3种，其中非生物型人工肝是目前最安全有效的治疗方式，已在临床上广泛开展。人工肝治疗可以阻断体内细胞因子风褰，使肝功能明显好转，炎症因子显著解氐，从而促进病情走向"炎症消退-康复"路径，提高生存率11211对于激素部分应答的Pre-ACLF患者，人工肝治疗可有效改善肝功能，并降低病死率1221。与ACLF患者相比，pre-ACLF患者肝储备功能更好，pre-ACLF患者是人工肝治疗的生存优势人群，pre-ACLF可能是人工肝治疗的黄金窗口期l201IffF治疗中,(plasmaexchange,PE)是常用的人工肝治疗模式。PE可有效清除肝衰竭毒素和胆红素，同时可补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，纠正代谢紊乱，促进肝功能的恢复但血制品的紧缺在一定程度上限制了PE的应用双重血浆分子吸附(doubleplasmamolecularadsorptionsystem,DPMAS)不仅能够吸附胆红素，清除炎症介质，改善肝功能，并且不耗费血浆,JO有研究1231发现PE联合DPMAS能够有效改善pre-ACLF患者的肝功能，有望防止患者进展至肝衰竭。除PE联合DPMAS的人工肝治疗模式外，还有多种非生物人工肝及其组合应用，如分子吸附再循环系统、连续性白蛋白净化治疗、成分血浆分离吸附等，但这些人工肝治疗模式在pre-ACLF患者中的应用价值仍需大规模临床试验进一步证实。4 Pre-ACLF人工肝治疗改善生存率欧洲的PREDICT研究【8】将酒精性肝硬化急性失代偿患者分为3个不同的临床病程:(1)pre-ACLF患者可进展为ACLF,3个月及1年的病癖分别为53.767.4%;(2)不稳定的失