肺癌靶向治疗耐药后.ppt
中国肺癌高峰论坛共识解读中国肺癌高峰论坛共识解读靶向治疗靶向治疗:12个月个月BSC:24个月个月中位生存期（月）中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s肺癌治疗征程肺癌治疗征程含铂双药含铂双药(三代化疗药三代化疗药):810 个月个月顺铂为基础顺铂为基础的化疗的化疗:68 个月个月024681012中位 PFS(月)EGFR TKITKI化疗亚洲IPASS吉非替尼9.56.3OPTIMAL厄洛替尼13.74.6日本WJTOG 3405吉非替尼8.45.3NEJSG 002吉非替尼10.85.4欧洲EURTAC厄洛替尼10.45.1疾病进展之后呢。疾病进展之后呢。2013年肺癌高峰论坛：年肺癌高峰论坛：肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制靶向治疗耐药处理的临床策略靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略EGFR TKI耐药的分子机制耐药的分子机制Sequist,et al.Sci Transl Med 2011未知的机制未知的机制(30%)T790M(49%)MET 扩增扩增(5%)PIK3CA(5%)SCLC 转化转化(14%)EGFR 扩增扩增*T790M cMET BIM SCLC转化 EGFR-EML4ALK双突变 异质性和混合疗效BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相关?Ng KP,et al.Nature Medicine 2012;18(8):521.00.250.500.751.000104050602030无BIM多态性(n=115)：中位11.9个月有BIM多态性(n=26)：中位6.6个月P=0.0027时间时间 (月月)PFS一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相关?09182736450.00.20.40.60.81.0G1：厄洛替尼+BIM低/中(n=26)：中位7.2个月G2：厄洛替尼+BIM高(n=16)：中位12.9个月G3：化疗+BIM低/中(n=27)：中位5.5个月G4：化疗+BIM高(n=14)：中位5.8个月P=0.0007时间时间(月月)PFSRosell R,et al.2012 ESMO Abstract LBA31EURTAC研究研究EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(1)EGFR突变型肺癌，建议检测突变型肺癌，建议检测BIM和和L747S，以发，以发现原发耐药患者。共识级别：现原发耐药患者。共识级别：3什么是什么是T790?EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T）EGFR突变型：苏氨酸中第二个碱基由C突变为TT790突变：790位点苏氨酸被甲硫氨酸（G）替代T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药T790突变与耐药相关突变与耐药相关?T790M突变与TKI耐药相关：TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50%T790M突变“获得性/选择性”?两者皆有可能 T790M突变有预测价值?T790突变丰度可预测疗效 T790突变有预后价值?携带T790突变预后更好 T790突变存在异质性 决定了临床处置的复杂性Cancer Cell 2010;Vol 17:77-88 CMET扩增与耐药相关扩增与耐药相关?患者治疗前后CMET的变化SCLC转化转化 表型转化 伴有EGFR基因突变现象细胞异质性分子机制本质SCLC和NSCLC-Adeno来源于共同的多能干细胞；至少部分SCLC来源于携带EGFR基因突变和TTF-1(+)的Adeno肿瘤干细胞P53Rb1EGFR和和ALK双突变双突变-罕见，但存在罕见，但存在 至今文献报道至今文献报道11例病例：例病例：患者患者病理类型病理类型期期EGFR 突变突变ALK融合融合手术手术参考文献参考文献EGFR-TKIALK抑制剂抑制剂1腺癌IVL747-E749缺失;A750PFISH+IHC+NALee,2012PDPR,9mo2腺鳞癌IVE746-A750缺失FISH+根治性Tiseo,2011PDNA3腺癌IVE746-A750缺失RT-PCR+NAKuo,2010PR,7moNA4未知UNL858RFISH+IHC-UNSasaki,2011PR,9moNA5未知UNE746-A750缺失FISH+IHC-UNSasaki,2011PR,5+moNA6腺癌IV外显子19缺失FISH+根治性Popat,2011CR,25moNAEGFR和和ALK：双基因突变双基因突变?还是肿瘤异质性还是肿瘤异质性?单一细胞单一细胞EGFR 突变突变EML-4-ALKEGFR 突变突变EML-4-ALK肿瘤异质性肿瘤异质性EGFR耐药：继发ALK阳性ALK耐药：继发EGFR通路激活继发EGFR扩增新的致癌驱动基因的出现，如EGFR突变等EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(2)对对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：床试验。共识级别：2A克服克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究耐药：正在进行中的研究机制机制策略策略临床研究临床研究(例例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922靶向治疗靶向治疗耐药处理的临床策略耐药处理的临床策略EGFR-TKI获得性耐药的定义获得性耐药的定义 EGFR TKI单药的治疗单药的治疗 存在存在EGFR敏感突变敏感突变 或客观临床获益或客观临床获益 疾病进展疾病进展(RECIST标准标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.RECIST标准标准 疾病进展疾病进展(PD)的定义的定义 靶病灶长径总和增加靶病灶长径总和增加20%且最长径绝对值增加且最长径绝对值增加5mm以上以上RECIST标准评估的局限性标准评估的局限性 针对肿瘤大小进行评估针对肿瘤大小进行评估 与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细胞死亡胞死亡-Cytostatic 早期肿瘤大小改变不显著早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展J Clin Oncol,2006,24(20),3245-3251RECIST PD治疗失败治疗失败,停药停药?100133PD33%increase from baseline33%increase1001007525%decrease33%increase0%reduction from baselineSD100152085%reduction33%increase80%reduction from baselinePRPDOu Drug Des Devel Ther 2011;5:471-4851001585%reduction85%reduction from baseline,new lesionPRPD15RECIST PD治疗失败治疗失败,停药停药?Yes!适用于最佳疗效为适用于最佳疗效为PD的患者的患者 早期早期PD病人病人(3月内月内)No!适用于适用于EGFR继发性耐药患者继发性耐药患者 综合考量综合考量-RECIST+临床表现临床表现+体能状态体能状态 PD-缓慢缓慢PD和和Oligo PD MSKCC研究：研究：EGFR Mut+NSCLCEGFR-TKI停药后可出现停药后可出现“disease flare”EGFR TKIPD获得性耐药721天清洗期临床研究61例患者14例患者疾病爆发47例完成清洗期中位19个月Chaft,et al.Clin Cancer Res 201123%在清洗期内住院或死亡PD后继续使用后继续使用EGFR TKIs:令人鼓舞的数据令人鼓舞的数据nPD 后治疗方法后治疗方法结果结果回顾机构内数据库178化疗+厄洛替尼 vs 化疗 继续使用厄洛替尼ORR和PFS获益日本患者的回顾性分析2 335吉非替尼 vs 不用吉非替尼继续使用吉非替尼OS获益日本患者的回顾性分析3 64EGFR TKI vs 化疗继续使用EGFR TKIOS获益1.Goldberg,et al.ASCO 20122.Namba,et al.ESMO 2012;3.Nishie,et al.J Thorac Oncol 2012获得性耐药和重新使用获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础的理论基础敏感细胞敏感细胞耐药细胞耐药细胞Adapted from Oxnard,et al.Clin Cancer Res 2011 and Sequist,et al.Sci Transl Med 2011初始缓解初始缓解PDEGFR TKI二次缓解二次缓解疾病复发疾病复发肿瘤负荷肿瘤负荷停药停药重新使用重新使用EGFR TKI(1)如何针对敏感细胞，如何针对敏感细胞，预防疾病爆发预防疾病爆发?(2)如何针对耐药细胞如何针对耐药细胞?化疗化疗?不可逆不可逆 EGFR TKI?继续继续EGFR TKI?晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理临床失败模式与后续管理研究人群研究人群分组因素分组因素疾病控制时间疾病控制时间肿瘤负荷演变肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volume doubling time)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状临床症状6项项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.120例临床研究的患者107例临床实践的患者227例III/IV期NSCLC患者EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式治疗后三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.40001局部 5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间(月)时间(月)无进展生存率 总生存率 总生存率(%)无进展生存率(%)Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.不同失败模式的临床治疗模式不同失败模式的临床治疗模式EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆
