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改变早期乳腺癌临床实践的重要研究成果及进展2024摘要乳腺癌发病率逐年升高，随着肿瘤筛查的普及和人民健康意识的增强，早期乳腺癌的诊断率也明显提高。早期乳腺癌广义上指无远处器官转移的乳腺癌，是相较于晚期乳腺癌的概念。治愈是早期乳腺癌的治疗目标。临床实践的开展应依据循证医学证据，参考指南与共识，给予患者个体化的精准治疗。临床研究作为指南及共识的证据基础，为乳腺癌患者带来更加优化的治疗方案。本文根据2022-2023年国内外重要指南及共识更新，对改变早期乳腺癌临床实践的多项重要临床研究进行归纳和分类，这些研究以分子分型为基础，可分为乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的优化、辅助治疗的升阶梯和降阶梯、局部治疗的优化：人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性乳腺癌新辅助治疗和辅助优化治疗的相关研究包括国产原研小分子酪氨酸激醐抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)毗咯替尼应用于新辅助治疗的PHEDRA研究；奈拉替尼辅助强化治疗的EXteNET研究；曲妥珠单抗和帕妥珠单抗皮下注射制剂(pertuzumabtrastuzumabfixeddosecombinationsubcutaneousinjection,PHFDCSC)药代动力学、疗效及安全性的FDChina研究；三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)新辅助治疗和辅助优化治疗的相关研究主要为KEYNOTE-522研究。在辅助治疗的升阶梯方面：高危HER2阳性乳腺癌中曲妥珠单抗(trastuzumab,H)加入帕妥珠单抗(pertuzumab,P)疗效的APHlNlTY研究；阿贝西利及瑞波西利在早期高危激素受体阳性乳腺癌患者中应用的MonarchE和NATALEE研究；高危绝经前乳腺癌应用卵巢功能抑制剂(Ovarianfunctionsuppression,OFS)及联合依西美坦或他莫昔芬的SOFTTEXT研究。辅助治疗的降阶梯相关研究为HER2阴性早期中高危乳腺癌6个周期多西他赛联合环磷酰胺辅助化疗的PLANB研究。在乳腺癌局部治疗相关研究中，包括多中心病灶乳腺癌保乳可行性的ACOSOGZ11102研究，低危乳腺癌豁免腋窝手术的SOUND研究，老年低危乳腺癌患者保乳术后是否可豁免放疗的PRIME11研究，对比保乳术后全乳放疗后不同加强放疗方案的IMPoRTHIGH研究，超大分割放疗的FAST-Forward研究。这些研究为临床实践、诊疗指南和共识的制定提供了扎实的循证医学依据。本文将围绕国内外各项乳腺癌诊疗指南、共识的更新展开，重点就以上重要临床研究对早期乳腺癌临床实践的影响进行讨论。关键词早期乳腺癌；指南；共识；临床研究乳腺癌发病率逐年升高，国家癌症中心最新数据1显示，2016年中国乳腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率首位。2022年美国癌症协会数据2显示，2010年2019年，女性乳腺癌发病率每年增加约0.5%,但死亡率逐年下降。乳腺癌可根据是否存在远处器官转移分为早期乳腺癌和晚期乳腺癌。晚期乳腺癌是指复发或转移性乳腺癌。早期乳腺癌是相较于晚期乳腺癌的概念，广义上是指无远处器官转移的乳腺癌。狭义上为乳腺癌发展的早期阶段，特指肿物较小(一般2cm)、无淋巴结转移且分期为I11期乳腺癌，预后较好3。随着肿瘤筛查的普及和人民健康意识的增强，早期乳腺癌的诊断率也有所提高。早期乳腺癌是可以被治愈的，并且治愈也是早期乳腺癌综合治疗的首要目标，通过规范和有效的治疗可降低乳腺癌患者复发和死亡风险，提高患者的生存率。规范诊治是早期乳腺癌治愈的前提和基础。乳腺癌综合治疗从经验医学发展至循证医学，其规范治疗与临床实践是根据循证医学证据所实施。临床研究提供的重要循证医学证据，也是乳腺癌诊疗指南及共识的基础和重要组成。同时已有的研究也为寻找新的治疗方案提供方向。国内的乳腺癌诊疗指南主要包括中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(ChinaAnti-CancerAssociationCommitteeofBreastCancerSociety,CACA-CBCS)、中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南(GuidelinesOfChineseSocietyOfClinicalOncologyBreastCancer,CSCO-BC)国家卫生健康委员会乳腺癌诊疗指南和中华医学会乳腺外科临床实践指南等，每12年进行更新。国外相关指南主要包括：美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)乳腺癌临床实践指南，自2022年1月起至2023年12月共更新9次；美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)乳腺癌指南，自2022年1月起发布4次早期乳腺癌相关内容更新；圣加仑(St.Gallen)早期乳腺癌国际专家共识(简称St.Gallen共识)也于2023年9月6日更新发布。本文就20222023年改变早期乳腺癌诊治指南的对应临床研究进行分类归纳，并就这些研究对临床实践的影响进行讨论。1乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的优化1.1 HER2阳性乳腺癌近年来，抗人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)靶向药物领域涌现了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。曲妥珠单抗的应用和普及，有效地降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发和死亡风险4。新辅助治疗对于HER2阳性乳腺癌综合治疗具有重要意义。为进一步改善患者预后，相关临床研究也在积极探索优化早期乳腺癌抗HER2治疗方案。1.1.1 PHEDRA研究毗咯替尼是中国首个自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)oPHEDRA研究5是由吴灵教授担任主要研究者(PrinCiPaIinVeStigator,PI)的全国多中心双盲安慰剂随机对照In期临床试验，旨在评估HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌术前叱咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，4个周期的毗咯替尼联合多西他赛+曲妥珠单抗新辅助治疗方案可将总病理学完全缓解率(totalpathologicalcompleteresponse,tpCR)提高19.0%(41.0%vs22.0%,95%CI:9.5-28.4,单根UP<0.0001),且毒性可控。为HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌提供了新的治疗选择。同时,包括Panphila研究在内的多项前瞻性临床研究5-8和全国多中心回顾性研究9均证实了毗咯替尼联合方案在HER2阳性乳腺癌中的疗效。因此，2022年6月，国家药品监督管理局已批准毗咯替尼与曲妥珠单抗及多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。并且，中国乳腺癌临床实践指南也相继更新，推荐该方案用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。1.1.2 EXteNET研究ExteNET研究旨在评估在完成了以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗1年后，应用奈拉替尼辅助强化的价值。既往研究结果13显示，与安慰剂组相比，奈拉替尼组5年无浸润性疾病生存(invasivedisease-freesurvival,iDFS)获益显著,试验组为90.2%(95%CI:88.3091.80),安慰剂组为87.7%(95%CI:85.7089.40),绝对获益2.5%(HR=0.73,95%CI:0.570.92;P=0.008)o其亚组分析结果显示，激素受体阳性的患者中，iDFS的绝对获益为4.4%(HR=0.60,95%CI:0.430.83),相较于激素受体阴性患者iDFS绝对获益0.1%(HR=0.95,95%CI:0.66-1.35),差异更为明显。在淋巴结阳性亚组，13个淋巴结阳性组和4个或以上淋巴结阳性组复发风险分别降低了25%和33%o同样,EXteNET研究最新发表的研究结果14显示，在激素受体阳性、HER2阳性且完成曲妥珠单抗靶向治疗后1年内开始奈拉替尼治疗的患者中，5年的iDFS为90.8%,复发风险降低42.0%(HR=0.58,95%CI:0.41-0.82,P=0.002),总生存率为9L5%。并且，新辅助治疗未达到病理学完全缓解(Pathologicalcompleteresponse,pCR)亚组患者通过奈拉替尼治疗，iDFS提高7.4%,复发风险降低40.0%(HR=0.60,95%CI:0.331.07)o基于EXteNET研究结果，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)11推荐在高危任何淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌辅助治疗后续强化治疗中，考虑使用奈拉替尼；HER2阳性乳腺癌新辅助治疗non-pCR患者的辅助治疗“考虑方案”中增加“曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗土序贯TKl(如奈拉替尼)”。1.1.3 FDChina研究此前，一项国际研究FeDeriCa15已证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的皮下注射制剂(pertuzumabtrastuzumabfixeddosecombinationsubcutaneousinjection,PHFDCSC)在药代动力学、疗效、安全性方面非劣于双靶静脉注射(intravenous,IV)制剂。基于FeDeriCa研究开展的FDChina研究16是由邵志敏教授领衔在中国患者中开展的PHFDCSC新辅助治疗In期研究，对比PHFDCSC与H÷PIV的药代动力学、疗效及安全性。主要终点均为新辅助治疗的第7个周期(第8个周期给药前)曲妥珠单抗及帕妥珠单抗血药谷浓度的非劣效性。PHFDCSC第7个周期血清药物谷浓度几何平均数下限均超过预先指定的非劣效性界值08,SC组tpCR率与IV组相当。PHFDCSC可以作为疗效相当且侵入性更小，更便利的给药方式，与既往研究结果一致。1.2 TNBCKEYNOTE-522研究是近年改变早期TNBC临床实践的具有里程碑意义的临床研究。该研究旨在探究与仅新辅助化疗相比，联合程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-I)抑制剂帕博利珠单抗的疗效和安全性。该研究结果曾两次发表于新英格兰医学杂志(TheNewEnglandJournalofMedicine):2020年2月首次报告并证实了帕博利珠单抗能够将早期TNBC术前新辅助治疗的PCR率显著提高13.6%(64.8%vs51.2%,95%CI:5.421.8,P<0.001),也是首个批准用于早期TNBC的靶向治疗药物17;2022年2月，再次发表其第4次中期分析结果18,与单用新辅助化疗相比，术前帕博利珠单抗联合新辅助化疗，术后帕博利珠单抗辅助治疗的3年无事件生存(event-freesurvival,EFS)率显著提高(84.5%vs76.8%,HR=O.63,95%CI:0.480.82,P<0.001)o2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)更新发布了KEYNOTE-522研究中位随访63.1个月的数据19,结果表明，与仅新辅助化疗相比，在早期高风险TNBC中，新辅助化疗联合帕博利珠单抗+辅助阶段应用帕博利珠单抗仍可持续改善EFS,并具有临床意义(81.3%vs72.3%,HR=O.63,95%CI:0.490.81,Pv0.001)。在各个预设亚组中获益较一致。无论是否pCR,均可观察到帕博利珠单抗组EFS的改善；在预先设定的非随机探索性分析中，帕博利珠单抗的应用可以使PCR的患者EFS提高4.0%,非PCR患者提高10.3%o以上研究结果支持，应用帕博利珠单抗新辅助治疗联合化疗,序贯帕博