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最新：先天性甲状腺功能减退症的筛查、诊断和管理共识更新版摘要先天性甲状腺功能减退症(CH)指出生时下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍而导致的甲状腺激素产生不足或伴有轻微到严重的甲状腺激素缺乏症。据统计,新生儿CH患病率约为1/4OOO,多数患儿出生时无明显异常表现，只有10%的患儿可根据临床表现做出诊断。新生儿CH的典型临床表现包括头大、颈短、皮肤粗糙、面部黏液水肿、眼距宽等特殊面容及体态,常伴有智力发育迟缓、表情呆滞、神经反射迟钝等神经系统症状和嗜睡、食欲不振等生理功能低下等，如得不到及时治疗则可引起神经系统不可逆性损伤。多数CH患儿经早期治疗后生活质量与正常儿童无较大差异。本文主要对欧洲儿科内分泌学会与欧洲内分泌学会关于CH的筛查、诊断和管理共识20202021年更新版要点进行了解读,以促进CH临床诊治的规范化。正文先天性甲状腺功能减退症(congenitalhypothyroidism,CH)指出生时下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT)轴(变量)功能障碍而导致的甲状腺激素(thyroidhormone,TH)产生不足或伴有轻微到严重的TH缺乏症，但近年研究认为CH既可能是由HPT轴发育或功能异常引起，也可能是由TH作用受损引起川。2014年2月，欧洲J困内分泌学会(EuropeanSocietyforPediatricEndocrology,ESPE)发布了关于CH的筛查、诊断和管理共识；2021年3月，ESPE与欧洲内分泌学会(EuropeanSocietyforEndocrinology,ESE)通过联合倡议方式在欧洲罕见内分泌疾病参考网(EuropeanReferenceNetworkforRareEndocrineDisorderszENDO-ERN)又寸该共iR12彳亍了更新，以进一步优化CH新生儿筛查、诊断、治疗及随访等1。本文主要对关于CH的筛查、诊断和管理共识20202021年更新版要点进行了解读，以促进CH临床诊治规范化。1 CH新生儿筛查1.1 CH新生儿筛查的益处建议1:通过新生儿筛查可早期发现和治疗CH所致不可逆性神经发育迟缓并改善预后(1/+I建议2:应在世界范围内推广CH新生儿筛查(1/+1研究表明，在已经开展CH新生儿筛查项目的国家，CH新生儿筛查几乎消除了TH缺乏对生长和神经发育造成的严重负面影响，且在CH新生儿筛查项目开展几年后CH患儿生长和神经发育结果得到一定改善2。1.2 CH新生儿筛查的方法和有效性建议1:CH发病率部分取决于新生儿筛查方法；一些新生儿筛查项目中的数据显示CH发病率介于1/300012000,中枢性CH发病率最高,1/16000(1/+X建议2:CH新生儿筛查的主要任务是发现CH并明确其严重程度；诊断CH最灵敏的方法是测定血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)水平(1/+)建议3:如果经济条件允许，建议在检测血清TSH水平的同时检测血清总甲状腺素(thyroxine,T4)或游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)水平以筛查中枢性CH(2/+1随着CH新生儿筛查项目的引入及演变,CH发病率数据较之前更为精确。一般情况下，出生后48h是CH新生儿筛查最佳采样时间，而同时检测血清T4或FT4和TSH水平可鉴别是否存在中枢性CH,有利于提高CH正确诊断率3。本共识推荐强度/证据质量说明：本共识根据循证医学证据采用分级推荐的方法描述推荐强度/证据质量,在缺乏足够证据的情况下根据专家意见得出结论。推荐强度：“1”为强烈推荐，适用于大多数患者，受益明显大于风险；“2”为弱推荐，建议或应该考虑，最佳的行动可能取决于环境或患者的价值观、利益与风险相互权衡。证据质量：”+”为低证据质量，研究类型为病例系统或非系统临床观察，结果不一致、不精确，或有间接证据；”+”为中度质量，研究方法存在缺陷，结果不一致或有间接证据；”+”为高质量，研究偏倚风险低。1.3 存在CH风险的特殊新生儿筛查建议1:对于存在CH发生风险的特殊新生儿（如早产儿、低出生体质量儿及患病的新生儿），应在出生后1014d进行二次筛查（1/+存在CH发生风险的新生儿可能无法在出生后的前几周产生足够的TSH,此时的筛查结果可能呈假阴性；HPT轴的成熟或恢复一般需要26周,因此筛查结果呈假阴性的患儿应在出生后1014d进行二次筛查。建议2:对于唐氏综合征患儿,建议在新生儿期末（出生后28d）检测血清TSH水平（1/+）新生儿出生后的前几个月至前几年唐氏综合征、CHs高TSH或亚临床CH发生率均较高4,而多数患有唐氏综合征的新生儿可能存在TSH生成受损并导致其筛查结果呈假阴性，因此唐氏综合征患儿应在出生后28d检测血清TSH和FT4水平。建议3:对于双胞胎，应在出生后2周或第一次筛查2周后进行二次筛查并随访（2÷建议4:对于临床怀疑为CH但血清TSH水平正常者,应进一步评估其CH或中枢性CH发生风险，特别是有中枢性CH家族史者（2/+1临床表现为CH或先天性垂体功能低下但血清TSH水平降低、正常或轻微升高的新生儿应考虑中枢性CH,测定血清FT4水平有助于明确诊断。此外，建议对所有有中枢性CH家族史或先天性垂体功能低下表现的新生儿进行内分泌检查以明确是否伴有其他导致发育不良的疾病。2 CH的诊断和起始治疗2.1 决定开始治疗CH的生化标准建议1:对于CH新生儿筛查结果异常者，应转至专家门诊以进行确诊性检测（1/+1由于早期发现和及时治疗CH对于优化神经认知结果、线性生长、青春期生长发育及新生儿最终身高至关重要5,因此所有CH新生儿筛查结果异常者必须及时至专家门诊进行确诊性检测。建议2:确诊性检测应进行血清FT4和TSH水平检测（1/+I建议3:对于血清FT4水平低于年龄特异性参考范围下限而血清TSH水平明显高于年龄特异性参考范围上限者，应立即开始行左甲状腺素(levothyroxine,LT4)治疗(1/+建议4:如果确诊性检测发现血清TSH水平20mU/L,即使血清FT4水平正常也应开始治疗(2/+建议5:如果出生3周后血清FT4水平处于年龄特异性参考范围但血清TSH水平为6-20mL,建议立即开始应用LT4治疗并在治疗结束后重新行确诊性检测,或不予治疗而在12周后重新检测并评估是否需要治疗(2+÷对于健康新生儿，一般每12周评估1次甲状腺功能，当血清TSH水平高于年龄特异性参考范围上限或血清FT4水平低于年龄特异性参考范围下限时应进行LT4治疗。轻度CH可以是一种永久的或暂时的状态，进行家族史询问、甲状腺影像学检查及基因检测有助于明确病因和是否需要长期治疗。建议6在没有开展CH确诊性检测项目的国家或地区如果发现滤纸TSH浓度40mU/L则应开始治疗(2÷工在一些国家或地区，实施CH确诊性检测可能有困难。在这种情况下，当新生儿筛查发现滤纸TSH浓度40mL（该值高度提示存在中重度CH）时即可开始LT4治疗，而无须进行确诊性检测6。建议7:如果血清FT4水平低而血清TSH水平低、正常或稍高，则应考虑诊断为中枢性CH（I/+1中枢性CH的特征是血清FT4水平低伴血清TSH水平低、正常或轻度升高,可表现为孤立的或多发性垂体激素缺乏（multiplepituitaryhormonedeficiency,MPHD建议8:对于新生儿中枢性CH,应在LT4治疗前排除中枢性肾上腺功能不全，若不能排除则须在LT4治疗前进行糖皮质激素治疗以防止诱发肾上腺危象（2/+由于肾上腺功能不全者采用LT4治疗可能导致肾上腺危象，因此在LT4治疗前应排除肾上腺功能不全或在糖皮质激素治疗后再行LT4治疗7。2.2 CH新生儿筛查结果异常及确诊结果的沟通建议1:CH新生儿筛查结果异常时应由经验丰富的专业人员通过电话或面对面方式与患儿家属进行沟通，并向患儿家属提供书面信息（2/+建议2:确诊的CH应由医学专家与患儿家属进行面对面交流（2/+X由于医学专家较普通医务人员更懂得如何用简单的语言来解释诊断的含义和后续的治疗，有利于减少父母的担忧、焦虑并提高其在后续治疗中的参与度，因此确诊的CH应由医学专家向患儿家属传达并提供诊断结果及治疗建议。2.3 CH的影像学检查建议1:对于新近确诊的CH患儿，强烈建议在进行甲状腺影像学检查之前开始LT4治疗（1+建议2:建议使用放射性核素扫描和高氯酸盐排泄试验、超声检查或双重成像，而不建议单独使用甲状腺超声检查（1+甲状腺超声检查是确定甲状腺是否存在病变的一种重要诊断工具，但其准确性不如放射性核素扫描。甲状腺核素扫描是确定CH病因最准确的检查手段，特别是在甲状腺肿大或严重发育不良的情况下。甲状腺处于原位时可以进行高氯酸盐排泄试验以明确甲状腺的碘滞留能力8。双重成像具有高分辨率优势，可区分永久性CH和短暂性CH,在确认甲状腺增生和检测甲状腺异位方面效果尤佳。建议3:膝关节X线检查可评估宫内胎儿CH严重程度（2÷大多数严重CH患儿出生时骨成熟延迟,而骨成熟延迟是评估疾病严重程度的重要指标之一。膝关节X线检查可通过明确股骨髓和胫骨雕是否存在来评估宫内胎儿CH严重程度，宫内胎儿膝关节正位片显示股骨远端骨化中心延迟提示可能存在CH。2.4 相关畸形和综合征建议1:应仔细检查所有CH新生儿是否存在提示CH综合征的畸形，特别是心脏畸形(1/+%CH综合征主要由编码转录因子的基因突变或参与早期甲状腺发育引起,而CH患儿先天性畸形尤其是心脏畸形患病率较一般人群高9。对于血清TSH水平高于年龄特异性参考范围上限的新生儿，进行仔细临床检查并证实其是否存在提示CH综合征的畸形很有必要。3 CH的治疗与随访3.1 CH的治疗建议1:考虑到CH可能从轻度到重度演变，LT4起始剂量应高达15gkg-1d-1(1/+工建议2对于轻度CHBJX治疗前血清FT4水平10pmol/L且血清TSH水平升高)，应采用最低LT4初始剂量(10gkg-1d-1)治疗；对于治疗前血清FT4水平处于年龄特异性参考范围者,可考虑更低的LT4起始剂量(510gkg-1d-1);对于重度CH患者(治疗前血清FT4水平5pmol/L或血清T4、TSH水平升高)，应给予最高LT4起始剂量(10-15gkg-1d-1)(1/+建议3:建议口服LT4,1次/d(1÷÷建议4:建议予以品牌厂家生产的LT4片剂，而不是普通厂家生产的(2+对于CH的开始治疗年龄和药物起始剂量尚无系统性研究。有观察性研究结果证实采用上述推荐治疗剂量治疗后CH患儿认知与健康兄弟姐妹之间没有差异10。对于治疗药物，液体LT4的生物利用度高于片剂(基于临床经验),但由于使用液体LT4治疗的CH患儿需更频繁地检测血清FT4和TSH水平以调整剂量，因此临床上仍多采用片剂；若需予以静脉治疗,则起始剂量不应超过口服剂量的80%3.2 CH的随访建议1:建议在最后1次服用LT4前或之后4h后测定血清FT4.TSH水平(1/+1建议2:建议根据年龄特异性参考范围评估血清FT4.TSH水平（1÷÷建议3:CH新生儿的第一个治疗目标是迅速增加血液循环中的TH,即血清TSH水平正常化并维持在年龄特异性参考范围。在LT4治疗开始后反复检测血清FT4、TSH水平并进行临床评估是CH患儿进行LT4治疗、随访的基础，而由于FT4是T4的生物活性形式,因此第一个治疗目标是尽快使FT4恢复正常第二个治疗目标是4周内使TSH恢复正常。研究表明,血清TSH水平的快速正常化和