2024肝细胞癌的辅助和新辅助免疫治疗.docx

2024肝细胞癌的辅助和新辅助免疫治疗肝癌，特别是肝细胞癌（HeC）,是全球第六常见的癌症,也是癌症死亡率的第三大原因。有效的系统性治疗方法的发展，特别是涉及免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗方法，已显著改善了晚期HcC患者的预后。大约30%的患者被诊断为早期疾病,可接受潜在获益的治疗手段，如切除、肝移植或局部消融，这些治疗手段将患者的中位总生存期提升超过60个月。尽管如此，这些接受切除或局部消融后的患者中，高达70%的患者将在5年内出现疾病复发。既往，对HCC患者进行辅助治疗的随机临床试验结果均为阴性。IMbrave050试验解决了这一主要未满足的需求，证明了接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗切除术或局部消融术后复发风险高的患者的无复发生存（RFS）益处。同时，在早期疾病患者中ICIs单独或联合方案新辅助的研究也报告了疗效。在这篇综述中，我们全面概述了目前治疗早期HCc患者的方法。我们还描述了肿瘤免疫微环境以及ICIs和癌症疫苗在这种情况下的作用机制。最后，我们总结了新佐剂的m期试验的可用证据并讨论新出现的临床试验、生物标志物的鉴定和未来研究的临床试验设计考虑因素。大约30%的肝细胞癌（HCC思者接受切除或局部消融治疗作为初始治疗。然而，3年内复发的概率为30-50%,与主要肿瘤的大小、微血管侵袭和差异化程度有关。在III期IMbraVe050试验中，切除或局部消融后具有高复发风险HCC患者，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组较主动监测组，患者无复发生存期（RFS）有显著改善。与辅助治疗相比，由于肿瘤负担较大，新辅助免疫治疗使T细胞、抗原呈递细胞和癌细胞之间的相互作用更加高效。对于黑色素瘤或非小细胞肺癌患者，新辅助和辅助免疫治疗的应用相比单独辅助治疗，结果显著改善。在黑色素瘤或胰腺腺癌患者中，癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联合应用的H期试验显示出疗效信号；目前正在研究这些方法在HCC中的应用。HCC的（新）辅助治疗主要在HCC早期切除和局部消融的背景下考虑。因此，我们首先在全球范围内分析这些治疗的选择标准和结果。手术切除是全世界公认的早期HCC患者的首选治疗方法，而肝移植则适用于那些被认为不适合切除的早期疾病患者。然而，切除的资格标准基于肿瘤程度、肝功能、功能状态和其他疗法（例如消融）的可用性等临床因素一因地理位置而异（表1）。总的来说，欧洲和美国的指南建议比亚洲指南更严格的切除标准。因此，根据应用的选择标准，报告的结果差异很大，5年生存率在中国的50%到欧洲的70%之间。表1.肝细胞癌切除和消融方法的地理差异Table11GeographicaldifferencesinresectionandablationapproachesforhepatocellularcarcinomaRegionAbUtionut3-*400TumourCharaeterltticiandUvrfunction5-yearOSTumourcharctcitlcandUverfunction5>yMrOSOptimalcandkiatMSuboptimalCandktot8OptimalcandidetetAlternative(ObhuOnTACE)EuropeandNcxthAfnericaSingleIeskxiofanysizeandpreservedUveffunction2-3nodules«3Cmorpr«(enceotportalhypertension60-70%mpaen<swithHCCs5cmandnoPOftalhypertensionSinglelesion12cm(BCLC0)or13nodules3cm(BCLCA);preservedUwfunctionNA60-70%(withRFA.PEiorMWA)Japan*$3nodUes63CnXsinglelesion55cm,1-3nodules>3cmOrVPVXWV2;Child-PuQhAZB4nodulesofysize,portalhypertension.Vp34,Vv34orsinglelesion>5cm；ChiId-PughAZB67%IorpMientswithChild-PughA/BandPOnMhypeftensioaand70%forpatientsmeetingoptimalCriterh$3n<×Mess3cm;Child-PughA/BSingleIeSiOns5cmor>4nodulesofanysize；CNld-PughAZB62%forWpatients,71%forpatientsmeetingoptimalcriteriaKoreaSinglelesionofanyaze；Child-RughASinglelesion,withVascularcxbileductinvasion,or2-3nodulesofanysize；Child-PughAZB69%13nodules13cm;Child-PughA/BSinglelesion$5cm；Cld-PflhAB65%ChinaSinglelesionor2-3nodulesofanysize；ChildPghAB4noduleSOrPOeSlVetninVaSlon；Child-PughA/B-50%Singlelesions5cmor2-3nodules3crmChild-PughAS<nglelesion>5cmor2-3nodules>3cm；PughA/B45%BCLC.BercelontCUnicLMrCeroerHCGh(ocUulMc«TCinOmelMWA.micrcwvM>bbon.NA.notpbcbl;OS,overUurv1vlP£l.PerCVUHeOUt<hol*>ection;RFA.rdtofrqencyabUtkx;TAC£Ztrn*artenaChafneMmbOIJZMiOaVpVZsegmentedrighttrxOfPoMnOrportalv<ninvasion；V034,rightleftormmnPOfteIVMnmwcxVvVZDeroheralormaiorHeoebcveinifwwioW3.heost>cveinSvnionetendinGtOinferkxvencva.tBasedonanationwidereitrv*,.总体而言，40%的肝细胞癌（HCC）发生在中国，其中约85%的这些癌症与乙型肝炎病毒（HBV）相关。在亚洲，筛查和监测项目的可用性有限（25%的HCC患者通过监测被诊断），因此，超过70%的病例在晚期被发现。在许多亚洲国家，移植手术也并不普遍，部分原因是由于日本和韩国对于死亡供体移植的接受程度有限，以及相对于中国HCC患者数量，移植数量有限，据估计，2017年新增的HCC诊断为31.8万例，其中4,762例患者接受了移植手术,其中44%的患者患有HCCo相较于其他病因，HBV相关的HCC患者的肝功能往往得到更好的保留，其中约有20%的患者患有非肝硬化性疾病。因此，亚洲外科医生在切除术方面采取了更加积极的策略，包括对肿瘤负担（包括涉及两到三个肝段的多发性肿瘤或分段的Vp1-Vp2血管浸润）和肝功能障碍程度的处理。这些策略已经在亚洲指南中得到体现，并且与围手术期失代偿（如肝功能恶化）率约为20%和死亡率高达约5%相关联。鉴于这些数据，一些亚洲国家，如日本和韩国，已采取了更为严格的做法，类似于欧洲和北美采取的做法（从此处起称为西方国家）。在西方国家，HCC的主要潜在病因是丙型肝炎病毒感染.酒精相关肝病和代谢相关脂肪肝，这些疾病通常导致肝硬化伴肝功能障碍和门脉高压。筛查和监测方案在这些国家的接受程度各不相同。日本、欧洲和中国对HCC早期检测的估计分别为65%、2550%和18%。此外，相对于亚洲，西方国家移植的可用性增加，导致外科医生采取更保守的切除方法，只选择最佳的候选者。因此，在西方国家，手术切除仅适用于患有单一肿瘤（无论大小）且肝功能保存良好的肝硬化患者（Child-Pugh评分为a（最有利）血清总胆红素水平Vlmg/dl）和无临床相关的门静脉高压（无腹水，10000血小板/mm3或肝静脉压梯度VlOmmHg）。在过去几年中，超过一个或多个这些标准的患者（例如，有两到三个病变的患者）也被考虑进行肝脏移植。在日本进行的一项研究中患有单一肿瘤的患者（68%对患有多个肿瘤的患者为58%）和没有门脉高压的患者（71%对56%）的5年OS更好。然而，尚未就肝硬化患者肝切除的扩展标准达成共识，部分原因是与符合标准的患者相比，不符合这些认可标准的患者的肝切除导致OS显著降低（5年OS为35%对65%）。应用西方指南的标准导致围手术期失代偿率约为5%,围手术期死亡率约为0.5-1%。值得注意的是，新型微创手术技术，如腹腔镜或机器人辅助肝切除术，现在在世界范围内使用得越来越频繁，这可能会使轻度门脉高压患者能够安全地进行小规模肝切除，从而扩大切除标准。局部消融局部消融为小肿瘤（直径3厘米，最多三个结节）提供了潜在的治愈性治疗，通过微创手术取得了出色的治疗效果。通常利用超声或CT引导下经皮穿刺引入针头进行局部消融。局部消融可以采用化学、热或电方法。经皮注射乙醇是最初的消融技术，但目前主要采用射频消融（RFA）或微波消融（MWA）替代,这两种方法在较少的会话次数下提供了更优越的生存期（OS）和客观反应率（ORR）。局部消融后的客观反应率和无复发生存期与肿瘤大小呈反比关系，对于小HeC患者，最佳效果观察到的3年无复发生存率和生存期分别约为45%和75%,5年生存期约为60%o美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）的指南都推荐对于小型和早期HCC采用RFA或MWA进行管理，尽管在西方国家的中心逐渐增加了MWA的使用。局部消融的资格由肿瘤大小、位置和完全反应的可能性决定，并使用CT和/或MRI进行监测。对23项研究数据的荟萃分析得出结论，最大直径小于2cm的单个肿瘤患者（即巴塞罗那诊所癌症肝癌分期（BCLC）为O）与局部消融或切除术的OS结果相似，而一项回顾性研究和随机对照试验的结果显示，接受切除的直径较大但可切除肿瘤（BCLCA）患者的OS较高（中位OS为105个月，而接受局部切除的患者为71个月）。对于被诊断为不适合手术的孤立性早期HCC的患者，建议采用消融优先策略（表1）。对于最大直径3cm的肿瘤，一些研究表明，将局部消融与经动脉化疗栓塞（TACE）相结合可能会改善OS。总的来说，目前的指南建议对于那些因为不适合手术或拒绝手术的早期小型肝细胞癌（HCC）患者，热消融（RFA或MWA）是首选的治疗方法。对于BCLCA期的肝细胞癌患者，如果不适合手术切除或者肿瘤位于无法进行经皮穿刺的部位，包括直径大于3厘米的肿瘤，可以考虑使用替代的局部治疗方法（如TACE或体部立体定向放射治疗）。未满足的临床需求切除或局部消融后疾病复发的可能性仍然很大,在5年时从50%到70%不等（表1）；在治疗后的前12个月内复发的风险最高。这些早期复发通常表现为肝外转移或远离切除边缘的肝内转移，这被认为与切除时已经存在的隐匿性微转移有关。肿瘤特征（包括大小、数量、分化程度、血管侵袭、血清甲胎蛋白水平）都是早期HCC复发的危险因素。相比之下，晚期HCe复发（12个月）可能反映了新的原发性肿瘤（也称为新发HCC）,并与潜在的肝病有关。年龄、性别、潜在肝病和肝硬化的病因都是晚期复发的危险因素。总