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EAN大会关注芬戈莫德（儿童多发性硬化yghd症）原定于巴黎召开的欧洲神经病学年会（EAN）作为神经病学领域高水准的学术盛会，因为疫情原因转战线上，但仍未影响各大疾病进展的发布，其中儿童多发性硬化（MS）领域更是独设专场。在这一领域中，广大临床医生最为关注的就是是否有新药、新适应证获批，以及临床研究结果如何。特立氟胺的儿童III期临床研究TERlKlDS也是在这次会议上公布了揭盲结果。随着2018年被纳入罕见病目录，MS领域这几年在国内受到了非常广泛的关注，多款原研新药优先评审加速获批，可以说是神经内科领域的新兴后浪。成人MS治疗药物的研发在国外可谓是如火如荼，各大药厂均在神经免疫领域里不断探索新药布局。儿童MS领域也成了近年研究的香悖悖，而目前有且仅有芬戈莫德获批用于10岁及以上的儿童复发型MS的治疗'支持该结论的III期临床试验PARADIGMS研究的结果于2018年发表在重磅医学高分杂志新英格兰杂志。趁此契机，让我们来看下两大疾病修正治疗（DMT）药物在儿童MS患者中的IIl期临床试验在研究设计和结果方面存在怎样的差异？我们用以下表格做了简单的总结。表Iterikids与paradigms的研究设计与结果比较TERIKIDS研究1PARADlGMS研究2研究分组特立福VSSWlJ芬戈莫德VS干扰素主要研究终点复发率：特立氟胺组较安慰剂组的临床复发风睑降低34%,但未达显著性差异年复发率：芬戈莫德组较干扰素组的年复发率降低82%,具有显著性差异次要研错点MRD励性：特立氟胺较安慰剂，Gd+T1病灶数显著减少75%,新增或扩大的T2就域显著减少55%MRl活动性： 芬戈莫德较干扰素，Gd+T1病灶数显著减少66%,新增或扩大的T2病灶数显著减少53%残疾进展： 芬戈莫德较干扰素，6个月残疾进展风险降低80.2%脑容早损失： 芬戈莫德较干扰素，脑容量变化的年化率减少32%安全性结果与安慰剂相比，特立氟胺组的不良反应发生率增加主要不良事件：鼻咽炎、头发稀疏、上呼吸道感染、感觉异常、腹痛、血肌薮磷酸激酶升高芬戈莫德与干扰素相比，不良事件的发生朝氐主要不良事件是头痛和上呼吸道跺，整体安全性与成人一致不难发现，两个研究均以复发率作为主要终点但结果不同，此外对照组和疗效评估维度也存在差异。这些异同点引发了大家对MS管理的思考：复发率结果是否影响初始治疗选择？除复发率外，选择DMT药物又该从哪些方面综合考量？让我们结合MS的特点，尤其是儿童群体的特点来一一剖析。复发率对药物选择的影响：初期高效DMT方案or逐步换用高效DMT方案？目前，国内外指南均以临床复发作为评价DMT疗效的主要指标3-5。有研究显不，儿童患者复发次数约为成人患者的2-3倍6,并且在疾病进程的前6年,这种高复发率似乎一直持续7o由于每一次复发残留的感觉缺陷或认知障碍将不断累积，预示着将来的残疾风险更高8。因此控制复发对于儿童MS患者尤为重要。与指南推荐一致,terikids研究和paradigms研究均以减少复发作为主要研究终点，但两个研究的对照组存在差异，芬戈莫德控制复发显著优于第一代DMT药物干扰素2（图1）,是更高效的DMT；特立氟胺则是与安慰剂相比无显著性差异1（图2）。孰优孰劣似乎已有答案，当然也期待未来在儿童领域有头对头的研究对两者进行比较。O 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112时间 （周）图IPARADIGMS研究中芬戈莫德与干扰素的无复发率()屋34抑强数二图2TERIKIDS研究中特立氟胺与安慰剂的复发率毋庸置疑，控制复发效果越显著，对临床活动性控制的越好。那么，临床上选择药物时，应该初始即使用高效DMT还是逐步换用到高效DMT?基于目前的循证证据，答案应该是前者。因为多项研究证实，接受干扰素治疗两年的患者较初始使用局效DMT的患者，临床结局更差9。可见，从控制复发的维度，芬戈莫德作为高效DMT,适合作为MS患者的选择。不仅如此，芬戈莫德在其他疗效维度的优势，同样在PARADIGMS研究中得到证实。芬戈莫德获得NEDA-4的显著性改善，实现四重控制目标MS具有慢性炎症和神经退行性病变两大特点，DMT药物的疗效应结合这两方面的复合终点进行评估。研究显示，儿童MS患者的脑萎缩和认知障碍严重,29%-35%的患儿出现认知功能损伤，且23%-75%的患儿认知功能不断恶化10。因此，综合复发率、MRl活动性、残疾进展和脑容量损失四个维度的综合评估,即NEDA4,尤其适应于儿童患者。从这点上而言，PARADIGMS研究的设计更为全面。通过文章开篇表格的对比可以看出，除复发率外，TERIKIDS研究的次要疗效终点仅评估了MRl活动性1,PARADIGMS研究则综合考虑了MRI活动性、残疾进展和脑容量损失，并且研究结果证实芬戈莫德较干扰素在NEDA-4方面更具优势，实现了全面控制疾病进展2,11(图3)。NEDAy之减少复发相对减少：82% P <0.001NEDAy之延缓残疾进NEDAY之降低MRl活动性NEDAV之降低脑容呈损失芬戈芭德 干扰崇风险降低：80.2%(HR=0.20 , p=0.040)干扰索芬戈莫德龄也用a耳肉留-0.8相对减少：32%p=0.014图3PARADIGMS研究中芬戈莫德与干扰素对比的疗效评估结果已有专家提出，可根据NEDA制定或调整MS的DMT策略。当某项NEDA指标达到预设的阈值时，可改变治疗策略，例如切换到更高效的DMT12oPARADIGMS研究，以NEDA-4为依据，结果证实芬戈莫德较干扰素更为高效,可全面控制疾病进展。循证证据充分证实：芬戈莫德在儿童患者中整体安全性良好儿童群体使用DMT药物的安全性管理，同样从Terikids研究和PARADIGMS研究中得到了启示，为后续的临床用药监测提供了参考。研究结果提示，儿童使用DMT药物需关注上呼吸道感染的情况，两种药物在儿童MS患者中的整体安全性与成人相似1,2。PARADIGMS研究中，芬戈莫德与第一代DMT药物干扰素相比，不良事件的发生率低，整体安全性得到肯定。由于缺乏相应年龄组的安全性数据，目前国内治疗MS的适应证如下。表2国内MS治疗药物的适应证比较适用证芬戈莫德成人和儿童(NIo岁)夏发型MS13特立氟股成人复发型MSM重组人干扰素-1b复发型MS患者5(缺乏儿童和青少年的临床试验，不可用于12岁以下儿童)总结善于MS患者，临床复发的控制都至关重要，无论是儿童还是成人。因此各项研究中，年复发率一般均作为复发缓解型多发性硬化的首要终点，在这一层面上，芬戈莫德的优势十分明显，也在PARADIGMS研究的儿童群体中再次得到了验证。而在临床同样关注的安全问题上，芬戈莫德同样通过临床试验数据及大量真实世界的数据支持其长远药物管理的安全性，作为全球首个上市的口服DMT药物，不管是儿童还是成人患者，都是临床治疗的可靠选择。参考文献：1.2020EANOralSessionTERlKlDSStudy:TeriflunomideEfficacyandSafetyinPaediatricPatientswithRelapsingFormsofMS.2 .ChitnisT,etal.NEnglJMed.2018Sep13;379(11):1017-1027.3 .Rae-GrantA,etal.Neurology.2018;90(17):777-788.4.MontalbanX,etal.MultScler.2018Feb;24(2):96-120.5 .中国免疫学会神经免疫分会，等.中国神经免疫学和神经病学杂志.2018;25(06):387-94.6 .GormanMF,etal.ArchNeurol.2009Jan;66(1):54-9.7 .Bensonetal.2014MultSclerRelatDisord.3(2):186-938 .WaldmanA,etal.Neurology.2016Aug30;87(9Suppl2):S74-81.9 .GiovannoniG,etal.CurrOpinNeurol.2018Jun;31(3)233-243.10 .EkmekciO.BehavNeurol.2017;2017:1463570.11 .DeivaK,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2020Jan;91(1):58-66.12 .GiovannoniG,etal.MultScler.2017Aug;23(9):1179-1187.13 .盐酸芬戈莫德胶囊说明书.14 .特立氟胺片说明书.15 .注射用重组人干扰素B-Ib说明书.附参考资料：儿童MS被定义为18岁之前的MS发作，这种疾病以前被称为早期发作MS(EOMS)和青少年MS。MS是儿科人群中罕见的疾病。研究表明，儿童MS的总体患病率为每10万名儿童0.7至26.9。其他研究表明，大约18%的患者在18岁之前出现MS,不到1%的患者在10岁之前出现MS。儿童MS对女孩的影响大于男孩，212岁的儿童中男女的比例为l:2.8o一、儿童急性发作的治疗糖皮质激素是治疗急性MS发作的主要手段。它们可以迅速减少炎症，并加快急性MS发作的恢复速度。每天一次，连续五天的甲泼尼龙20-30mgkg静脉冲击治疗，是用于治疗MS急性发作的经典方案。对于症状完全恢复的患者，不再给予糖皮质激素治疗。但是，对于症状未完全恢复的患者，可以口服泼尼松，剂量从每天lmgkg开始逐渐减量，每两天减少5mg,直至停药。对于在糖皮质激素减量期间出现症状复发的患者，合理的选择是用静脉注射甲强尼龙（20-30mgkg,每天一次，连续五天）进行治疗。对于对糖皮质激素无反应的暴发性发作的患者，治疗性血浆置换可能是有益的。通常每隔一天交换一次血浆体积，总共进行五到六次。对于患有持续性症状的患者，促肾上腺皮质激素注射也是另一种选择，尽管这种药物为二线或三线选择。二、疾病修正治疗（一）初始治疗对于患有复发缓解型MS的儿童，初始治疗可选择醋酸格拉替雷，干扰素B-Ia（Avonex）,干扰素B-Ia（Rebif）,干扰素B-Ib（Betaseron）和聚乙二醇干扰素B-la。患者通常首选干扰素B-Ia（30g肌肉注射，Avonex）或聚乙二醇干扰素-la（125Ug皮下注射），因为注射仅需每周一次或每14天一次。通常在有合并症的青少年中避免使用干扰素B药物。为谨慎起见，醋酸格拉替雷是该类疾病儿童的首选药物。此外，建议将醋酸格拉替雷用于干扰素治疗后持续存在肝功能异常的患者。芬戈莫德是可替代注射药物的一线治疗药物，适用于在初次发作后或在最初影像学上有脑萎缩迹象的残障儿童。有充分的证据表明，芬戈莫德在降低儿童复发率和新发脑部病变的积累方面比干扰素B-Ia更有效，但不良反应的发生率更高对醋酸格拉替雷、干扰素或芬戈莫德的治疗无法控制的疾病，可以选择那他珠单抗。对于不愿或不能使用那他珠单抗的患者，可改用另一种输注DMT（如奥瑞珠单抗、利妥昔单抗）或一种口服DMT（如富马酸二甲酯、特立氟胺）。这些药物可能比P干扰素和醋酸格拉替雷更有效，但不良反应的发生率更高。（二）疾病修正治疗（DMT）的药物1.B干扰素类:重组人干扰素B-Ia（Avonex）：每周一次肌肉注射30Ug；重组人干扰素B-Ia（Rebif）：每周三次皮下注射22g或44g；聚乙二醇干扰素B每14天皮下注射12
