2024胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性指数在临床研究应用.docx

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1、2024胰岛细胞功能及胰岛素敏感性指数在临床研究应用摘要血糖曲线、胰岛细胞功能(BCF)和胰岛素敏感性(IS)都是动态变化的，血糖曲线上任意一点的血糖值取决于该时点的BCF和ISo血糖数值是判断BCF是否正常的金标准。理想的BCF指数应能反映BCF是否正常、代偿程度或损伤程度；IS是受试者在某种状态下定量的胰岛素作用于靶细胞，在单位时间内产生的糖代谢生物学效应；而葡萄糖处置指数(DI)则是受试者在某种试验状态下血浆胰岛素产生的实际糖代谢生物学效应。该文对血糖波动、BCF及IS的动态变化，现有BCF指数、IS或胰岛素抵抗指数、Dl的特点其应用，临床研究中应用BCF与IS指数的几个常见问题进行阐述

2、，并提出临床期待开发出新的BCF及IS指数应具有的特点。正确使用BCF及IS指数,必须秉持糖代谢的动态观，牢记血糖、BCF.IS三者之间的调节原理，弄清各种BCF及IS指数的特点与病理生理学意义。血糖水平取决于血浆有效胰岛素浓度和胰岛素敏感性(insulinsensitivity,IS)两个决定因素。在胰岛素清除速率相对恒定的情况下，血浆胰岛素浓度是胰岛分泌胰岛素细胞功能(-cellfunction,BCF)的标志。IS与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)互为倒数关系。以1型糖尿病(type1diabetesmellituszT1DM)为代表的原发性BCF减损相关的糖代谢异

3、常可以不伴有IR,以2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)为代表的其他糖代谢紊乱则两者兼而有之。然而，BCF减损与IS下降，孰先孰后，孰轻孰重，则因人而异，这就形成了糖代谢紊乱的高度异质性。因此，BCF和IS是研究糖代谢常用的测量指标，正确评估BCF和IS对糖尿病的诊断分型、预后判断和制订个体化治疗方案有重要的临床意义L2。但是，回顾现有BCF和IS检测指标的实际应用效果，尚有不尽如人意之处。研究者发现,即使与最优越的IS指数正糖钳夹技术测定的葡萄糖代谢率相结合，常用的BCF指数，如静脉糖耐量试验急性胰岛素分泌反应(intravenousglucosetoleran

4、cetestacuteinsulinresponse,IVGTT-AIR)指数、稳态模型评估细胞功能(homeostasismodelassessmentcellfunction,HOMA-)指数以及口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)30min胰岛素增值(I30I0)也只能了解餐后2h血糖的20%和OGTT平均血糖30%的变化3。出现这一现象的原因是复杂的，厘清这些原因将有助于提高BCF和IS指数的应用效果。笔者阐述对于胰岛BCF及IS指数在临床研究应用中几个问题的思考，以飨读者。一、对血糖波动.BCF及IS动态变化的思考为了研究糖代谢的调节机制，

5、我们招募了31名糖代谢正常的健康志愿者进行OGTT试验。纳入标准为：年龄35岁，体重指数(bodymassindex,BMI)18.524.0kg/m2,男性腰围85cm女性腰围80cm,血压130/80mmHg(1mmHg=0.133kPa),总胆固醇4.50mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇2.61.10mmol/L,甘油三酯1.6mmol/Lz空腹血糖5.6mmol/Lz餐后2h血糖7.8mmol/L,无烟酒嗜好，无糖尿病、妊娠期糖尿病、高血压及高脂血症个人史及家族史。他们的OGTT平均血糖曲线显示，正常人糖负荷后血糖水平随着时间的变化而动态变化Q90min血糖曲线出现一些漂移（图1）。任

6、意选取其中1名受试者的OGTT血糖与胰岛素曲线显示，相对平稳的血糖曲线对应的是剧烈变化的胰岛素曲线（图2）。以上结果提示，多种代谢指标及遗传背景相对完美的受试者，其糖负荷后血糖、BCF和IS是动态变化着的；即使在血糖曲线相对平稳的阶段，其背后也可能掩藏着BCF及IS此消彼长、甚至波澜壮阔的变化。另外,Fujimoto等4报道，随着生物钟的变化，正常人早晚对OGTT的反应（包括血糖曲线形态、BCF和IS）均会发生变化。在昼夜不同时段工作的人，其IR指数亦有着显著的区别5。我们团队既往的研究发现，T2DM患者随着病程的延长，餐后血糖高峰的位置从餐后0.5h开始逐渐后移，与之对应的是胰岛素和C肽分泌

7、高峰也逐渐后移，峰的高度逐渐下降6】。因此，研究糖代谢的病理生理机制，必须秉持血糖、BCF及IS时刻动态变化的理念，某一时点或时段血糖升高，要在同一时点或时段的BCF损伤及IR上找答案；在血糖调节反馈回路健存的前提下，某一时点或时段的IS发生变化，一定伴同一时点或时段BCF的改变。图131名糖代谢正常健康志愿者的口服葡萄糖耐量试验平均血糖曲线图O 306090120150180时间(min)3070血糖(mmolL)9 .胰岛素(mUL - 60第取轴3U、L)图21名糖代谢正常健康志愿者口服葡萄糖耐量试验的血糖与胰岛素曲线图二、现有BCF指数的特点及其应用的思考通常胰岛BCF是指其合成、储存

8、以及分泌胰岛素的能力7。正常的胰岛细胞合成、储存以及分泌胰岛素是以正确感知血糖浓度变化为前提的，BCF是否正常是以能否维持血糖于正常水平为标志的。在胰岛素清除率相对恒定的情况下，BCF的变化表现为血浆有效胰岛素浓度的改变和血糖水平的波动8。BCF的变化可以分为正常、完全代偿、代偿不全、功能衰竭4个等级；可用损伤程度和残余功能这两个维度描述BCF减退。准确衡量BCF的前提是要了解实际血浆胰岛素浓度与胰岛素的实际需要量。现在临床研究常用的BCF指数包括血浆胰岛素(或C肽)浓度、胰岛素峰值/胰岛素基础值、胰岛素原与胰岛素的比值、HoMA-B、修正的BCF指数、胰岛素敏感指数(insulinsensi

9、tivityindex,ISI)、OGTT胰岛素曲线下面积、IVGTT-AIR指数、高葡萄糖钳夹试验(第一时相胰岛素分泌、第二时相胰岛素分泌、最大胰岛素分泌量)、精氨酸刺激试验和(或)胰高糖素试验等。IVGTT-AIr.高葡萄糖钳夹试验、精氨酸刺激试验和胰高糖素试验的结果，都是机体在特定条件下的BCF,可用于血糖正常及各种糖代谢异常的受试者；而其他指数是BCF的替代指标。HOMA-=20空腹胰岛素(fastinginsulin,FINS)浓度(ml)/空腹血糖(mmol/L)-3.5;修正的BCF指数=FINS(Uml)X空腹血糖(mmol/L)/负荷后血糖120mn(mmol/L)+负荷后血

10、糖60min(mmol/L)-2空腹血糖(mmol/L);ISI=胰岛素变化值I(I30min-IO)/血糖变化值AG(G30miGO)；OGTT胰岛素曲线下面积=(I02I30min3I60min4I12Omin+2x1180min)4o1.直接用血浆胰岛素或C肽浓度来反映BCF:T1DM有效胰岛素浓度就是实实在在的BCF,如果不伴有IR,胰岛素浓度与正常值的差就是BCF受损的程度；胰岛素浓度占正常值的百分比，就是细胞的残余功能。但是在T2DM患者，胰岛素或C肽浓度不仅取决于残余的B细胞功能，还受IR的影响。正常人在维持血糖恒定的前提下，随着IR逐渐增加，血浆胰岛素浓度相应上升，两者间有着良

11、好的直线相关关系【9】。对于伴有IR的受试者来说，直接用血浆胰岛素或C肽浓度的变化来反映BCF,将两个影响因素的作用结果归结于细胞残余功能这一个因素，显然是有失公允的。2.用胰岛素浓度/血糖浓度比值表示BCF:如前所述，胰岛素浓度升高的程度取决于BCF的残余功能和IR,而血糖升高的程度则取决于BCF受损的程度与IRo所以，胰岛素（或C肽）/葡萄糖的比值可以理解为胰岛素残余功能xIR与BCF受损程度XIR的比值，简化为胰岛素残余功能/BCF受损程度。因此，这一类的BCF指数可以在一定程度上反映BCF的变化，但它反映的既不是残余的BCF,也不是BCF受损的程度。HoMA-是一种修饰的胰岛素浓度与血

12、糖浓度的比值，其理论上的正常值是100%,但是在空腹血糖正常的受试者中使用HOMA-,容易出现100%的结果。KhaIiIi等【1。1发现，许多糖代谢正常的人基线HOMA-B高于1。%，而且这些人很容易在5年内发展为糖调节异常或糖尿病，这在逻辑上是难以接受的。ISl通常被认为是OGTT的早相BCFz该指数在少数受试者中可出现负数或零值【W。真理是放之四海而皆准的，即使对于少数人不适用，也说明该指数缺乏存在的合理性。有研究者发现，在高血糖患者中C肽与葡萄糖的比值似乎比C肽可以更准确地评估BCFzC90-0/G90-0比值与葡萄糖钳夹试验的葡萄糖处置指数（dispostionindex,DI）相关

13、，该指数被认为是相当于经IS调整后的BCFI12,13基于QGTT多点胰岛素的平均浓度或累积值与多点血糖的平均值或累积数值的比，反映的是该时段内的总体或平均BCFo用胰岛素浓度/血糖浓度比值来反映BCF,最大的问题是在糖代谢正常人中有时BCF与血糖水平之间没有相关性W,其原因是IR引起了代偿性胰岛素分泌增加而血糖则恒定于正常水平。3.理想状态下高浓度血糖刺激内源性胰岛素分泌：IVGTT-AIr和高糖钳夹下的胰岛素分泌试验，通常被认为是BCF的金标准。这类试验具有如下特征：（1）人为理想状态的试验结果，有别于自然状态下的实际BCF;（2）反映的是糖负荷状态下的BCF,与空腹状态下的BCF有别；（

14、3）这类试验结果的计算单位，标明了其真实的病理生理学意义；（4）静脉注射葡萄糖刺激试验绕过了消化道内分泌调节因素的参与。所以，将这类试验与生理状态下（尤其是与空腹状态下）的某些BCF指数进行对比或一致性分析，其可比性有时是值得商榷的。4.非葡萄糖胰岛素促泌剂刺激试验：胰岛细胞膜上存在功能相对独立的非葡萄糖受体。一般认为，糖代谢紊乱的早期，B细胞首先失去对葡萄糖刺激的敏感性，第一时相或早期胰岛素分泌相首先消失，而非葡萄糖（如精氨酸、胰高糖素）刺激的胰岛素分泌反应可以依然保留，但随着病程的延长，这种功能亦逐渐下降。任何刺激引起的胰岛素分泌总量，都是平均单个细胞分泌量与B细胞总数的乘积。胰岛素分泌总

15、量减少可见于以下情况：（1）单个B细胞分泌量减少，细胞总数正常；（2）细胞总数变小（如胰腺占位性病变或者部分切除），单个细胞分泌量正常；（3）单个细胞分泌量与B细胞总数都减少15。所以，受试者对精氨酸刺激的反应优于葡萄糖刺激试验，可能是由于细胞保留了对精氨酸刺激的反应性，精氨酸刺激后单个细胞分泌量增加，这种情况不足以作为评估残余细胞总数多少的依据。T2DM患者经过胰岛素强化治疗后，葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应显著改善，胰高糖素刺激反应无显著变化，提示胰岛素强化治疗可改善B细胞对葡萄糖的反应性16。在精氨酸或胰高糖素刺激的基础上再增加葡萄糖刺激，胰岛素分泌反应高于单独的精氨酸或胰高糖素刺激试验，得

16、到最大的胰岛素分泌反应性【7。因此，葡萄糖刺激与非葡萄糖刺激细胞反应通路具有相对的独立性。5.对血浆胰岛素品质的评估：血浆总胰岛素包括真胰岛素及少量胰岛素原，胰岛素原没有糖代谢生物学作用，但是在BCF代偿的情况下，其分泌比例可能会显著增高。所以，胰岛素原与胰岛素的比值可作为评估BCF代偿程度和胰岛素实际生物学作用的参考，但是在胰岛素浓度显著低下时是没有实际意义的。使用以上指数检测BCF,除了功能衰竭可以一目了然外，大多情况下并不能直接得出BCF是否正常、代偿或代偿不全的结论，这些指数也不能提供BCF损伤程度和残余功能的信息。但是，这并不影响它们可以用于组间对照或自身对照研究。三、IS或IR指数的特点及其应用的思考所谓IS是指定量的胰岛素作用于靶细胞在单位时间内产