2024结直肠外科近年进展及热点.docx

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1、2024结直肠外科近年进展及热点摘要近年来，随着科学技术的飞速发展及结直肠癌诊治领域新技术新方法、新药物不断涌现，结直肠癌的诊疗效果有了提高。与此同时，外科手术技术方面的进步，也随着信息化技术的深刻革命正在发生变化，从开放手术到微创手术，再发展到机器人辅助手术，AI技术的拓展，三维立体定向技术的应用，增强现实以及数字化诊断技术的出现，都对结直肠癌的外科治疗技术产生巨大的推动作用。结直肠癌外科也在进行根治性手术的基础上,更加精确化、个体化，更加重视减少手术创伤、器官功能的保护、提高患者的生存质量等方面。本文拟从直肠癌器官保留策略、结直肠癌新辅助治疗/辅助治疗、结直肠癌微创手术、困难结直肠癌手术以

2、及液体活检技术等几个方面回顾并介绍近年来结直肠癌外科治疗的新进展及研究热点。我国结直肠癌发病率居恶性S中瘤第二位，死亡率居第五位，是严重威胁我国人民健康的主要疾病之一。近年来，随着科学技术的飞速发展，结直肠癌诊治领域新技术新方法、新药物不断出现，使得结直肠癌的诊疗效果有了提高。与此同时，外科手术技术方面的进步，也随着信息化技术的深刻革命正在发生变化，从开放手术到微创手术，再发展到机器人辅助手术,AI技术的拓展，三维立体定向技术的应用，增强现实以及数字化诊断技术的出现，都对结直肠癌的外科治疗技术产生巨大的推动作用。结直肠癌外科也在进行根治性手术的基础上，更加精确化、个体化，更加重视减少手术创伤、

3、器官功能的保护、提高患者的生存质量等方面。本文拟回顾并介绍近年来结直肠癌外科治疗的新进展及研究热点。一、直肠癌器官保留策略在局部进展期直肠癌中，新辅助放化疗联合直肠全系膜切除术(totalmesorectalexcision,TME)显著改善了直肠癌患者的肿瘤预后,然而这种治疗策略也导致了较高的并发症发生率，尤其是永久性的结肠造口、排便功能障碍、排尿功能障碍、性功能障碍等，这些并发症显著降低了患者的生活质量。而直肠癌器官保留策略的目的即在保证肿瘤学预后的同时避免或减少直肠切除手术相关的并发症。当患者接受了新辅助治疗后评效达到临床完全缓解(clincalcompleteresponse,CCR)

4、,就有机会实现器官保留。目前的器官保留策略包括等待观察策略(watchandwait,W&W)以及经肛局部切除手术(localexcison,LE()W&W直肠癌W&W首次由巴西Habr-Gama等1于2004年首次报道，其研究发现新辅助放化疗后达到cCR的71例患者与行手术治疗为病理完全缓解(PCR)的22例患者相比，两组5年总生存率(OVeraIlsurvivalfOS)分别为100%、88%z5年无病生存率(diseasefreesurvival,DFS)分别为92%、83%o由此证明对于CCR患者进行严密的随访观察也是安全可行的，并且可以避免手术相关并发症。此后，多项小规模的单中心回顾

5、性研究证明新辅助治疗后cCR患者进行W&W与TME手术两组患者生存期相似2l3l国际等待观察数据库（IntemationalWatch&WaitDatabaseJWWD）中纳入15个国家共880例cCR患者,其2年局部再发率为25.2%,其中97%为肠腔内复发，5年OS为85%,5年疾病特异性生存率为94%40美国多中心11期随机对照研究（OPRA）表明进行全程新辅助治疗（totalneoadjuvanttherapy,TNT）的直肠癌患者中,一半的患者可以实现器官保留，并不影响其生存获益5o笔者团队于2012至2018年进行前瞻性研究对比W&W与TME的疗效，共纳入84例患者，其中W&W组5

6、8例，TME组26例，研究结果表明W&W组总复发转移率为18.9%,与TME手术组（15.4%）差异无统计学意义，两组OS分别为96.6%、92.3%,同样差异无统计学意义60W&W的主要问题是cCR患者或近cCR患者在随访过程中存在肿瘤扩散的风险，但目前研究表明W&W患者主要复发为局部再发，发现局部再发后再进行挽救性TME手术并不会影响远期生存率5Jo（二）LE另外一种器官保留策略为LEo第一项直肠癌新辅助治疗后进行LE的多中心研究为美国的ACOSOGZ6041研究共纳入79例cT2N0直肠癌患者，3年DFS和OS分别为88%、95%7o法国的In期随机对照研究GRECCAR2研究纳入186

7、例cT2-3N0-1的直肠癌患者，其中145例患者经新辅助治疗后反应良好并被随机分配至LE组及TME组，其5年随访结果表明，两组局部复发率、远处转移率、OS和DFS均差异无统计学意义。因此对于小的cT2-3期低位直肠癌且新辅助治疗后临床反应良好的特定患者，可建议进行LE8oTAU-TEM研究纳入173例T23abN0M0期直肠癌患者，并随机分至新辅助治疗后经肛内镜切除(transanalendoscopicmicrosurgeryJEM)组或TME组。TEM组病理完全缓解率达44.3%,器官保留率达82.7%,术后生活质量及功能障碍发生率低，但远期肿瘤学预后及生活质量仍需继续随访9L因此,对于

8、低风险低位直肠癌且新辅助治疗反应良好的患者，可以进行LE从而达到器官保留，但如何通过影像学检查及分子生物学检查判断治疗反应仍是亟待解决的问题。TNT明显提高了肿瘤对治疗的缓解率，未来新辅助免疫治疗也可能会发挥更积极的作用。因此优化对治疗反应评估方法以准确报告肿瘤反应至关重要，未来器官保留策略会成为直肠癌患者的治疗选择之一。而早发直肠癌发病率的增加更凸显了肿瘤学和功能结局的重要性，同时支持患者参与器官保留策略的决策过程也至关重要。二、直肠癌TNT局部进展期结直肠癌(IOCaladvancedcolorectalcancer,LACRC)新辅助治疗的主要目的是在毒性可耐受的情况下，实现RO切除、通

9、过病理降期降低局部复发率和远处转移率、根除隐匿性微转移性肿瘤病灶、在直肠癌中提高括约肌保留率。由于患者的依从性较差，在EORTC22921试验中仅有43%的患者接受了全剂量术后辅助治疗10,因此有学者提出将术后的辅助治疗提前至术前，所有治疗均在手术前完成，即TNT治疗模式。GarCia-AgUiIar等11II期非随机对照研究表明，在新辅助放化疗后进行巩固化疗，再进行手术可提高pCR率，且巩固化疗周期越长,pCR率越高，进行6周期mFOLFOX方案巩固化疗组的pCR率可达38%2017年CONTRE研究评估了II11I期直肠癌患者术前进行诱导化疗(inductionneoadjuvantche

10、motherapyzINCT)+放化疗模式的疗效，pCR率达33%120目前TNT主要有两种治疗模式，分别为诱导化疗+同步放化疗及同步放化疗+巩固化疗。针对这两种治疗模式均开展了相应临床研究。近年来多项临床研究公布了长期的随访结果。RAPIDO研究对比短程放疗+巩固化疗后手术(试验组)与长程同步放化疗+手术+术后辅助化疗(标准治疗组)的疗双2021年公布的随访结果表明试验组积累治疗相关失败率显著低于标准治疗组(23.7%比30.4%),且试验组pCR率增加了一倍(28.4%比14.3%),远端转移率显著降低(20.0%26.8%)13o2023年公布的5年随访结果表明与标准治疗组相比，试验组局

11、部复发率增加（11.7%比8.1%）,而积累治疗相关失败率试验组仍显著低于标准治疗组（27.8%比34.0%）,远处转移率也低于标准治疗组（23.0%比30.4%）两组5年OS相逅81.7%比80.2%I140PROdige23研究对比folfirinox三药诱导化疗序贯同步放化疗对比标准同步放化疗的疗效及安全性。既往公布的3年随访结果显示，诱导化疗组3年DFS显著高于标准治疗组（76%比69%）,远处转移率显著低于标准治疗组（17%比25%）,但两组OS无显著差异（91%比88%X15o2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的7年随访结果表明诱导化疗组5年DFS（67.6%比62.5

12、%OS（81.9%比76.1%无转移生存率（73.6%比65.4%X癌症特异性生存率（84.9%比79.6%）均高于标准治疗组。德国CAO/ARO/AIO-12研究诱导化疗+同步放化疗和同步放化疗+巩固化疗两种TNT模式的疗效对比,研究结果显示巩固化疗组pCR率更高:25%比17%）且依从性更好,34级不良反应更低27%比37%）1602022年公布的长期随访结果表明两组3年DFS（73%比73%3年累及局部复发率（6%比5%远处转移率（18%比16%）均无显著差异171美国OPRA研究同样对比两种TNT模式治疗后对cCR或接近cCR的患者进行W&W而残留病变患者进行TME手术两组3年DFS（

13、78%比77%）,无远处转移的生存率（81%比83%）均无显著差异。而巩固化疗组与3年器官保留率显著高于诱导化疗组（58%比43%这些研究结果表明对于局部进展期直肠癌，TNT是安全有效的，并且可以提高pCR率，但增高的pCR率是否能转化为生存获益仍存争议。而两种TNT模式相比，总体生存获益相似，但巩固化疗TNT模式器官保留率更高。由于盆腔放疗会导致肠功能、膀胱和性功能的损伤、卵巢早衰等风险，因此去放疗也是目前直肠癌治疗的研究热点。In期PROSPECT研究对比常规新辅助放化疗与新辅助化疗+选择性行同步放化疗后行TME手术的疗效。试验组中进行6周期FOLFOX化疗后进行影像学评估,肿瘤缩小20%

14、以上可免除放疗,肿瘤缩小20%以下则进行术前同步放化疗。研究表明试验组585例患者中仅53例(9%)需要进行同步放化疗。两组患者pCR率(22%比24%1RO切除率(99%比97%)无显著差异。两组患者5年DFS(80.8%比78.6%X5年0S(89.5%比90.2%均无显著差异(18o生活质量方面，两组之间无显著差异，但研究组的肠功能和性功能的评估结果优于对照组190因此，对于临床分期为T2N+T3NT3N+的中高位直肠癌患者,新辅助FOLFoX和选择性应用盆腔放化疗方案无疾病生存期并不亚于新辅助盆腔放化疗,在接受新辅助FOLFOX患者中，约90%患者可豁免放疗从而避免放疗相关不良反应。对

15、关注生殖功能保留的年轻患者，去放疗可能是优先考虑的策略。三、结直肠癌新辅助免疫治疗()错配修复蛋白缺失(deficientmismatchrepair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)结直肠癌新辅助免疫治疗既往研究表明对于dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌，免疫治疗可以显著提高生存获益20JO因此对于局部进展期结直肠癌，目前也有多项临床研究探索新辅助免疫治疗的疗效。NICHE研究是首个进行结直肠癌新辅助免疫治疗的前瞻性研究。NICHE研究探索伊匹木单抗(IpiIimumab)+纳武利尤单抗(Nivolumab)新辅助免疫

16、治疗I11I期结肠癌的疗效,研究结果显示20例dMMR患者中,所有患者均可观察到肿瘤对免疫治疗的组织病理学反应,pCR率达60%15例错配修复正常(mismatchrepairproficient,PMMR)患者中仅27%的患者有病理反应，PCR率为13%21o2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议报道了后续进行的NICHE-2研究的初步结果，NICHE-2研究评估伊匹木单抗+纳武利尤单抗作为新辅助治疗在局部晚期结肠癌患者中的疗效和安全性，研究结果显示，112例患者的主要病理缓解率高达95%,pCR率达67%中位随访13.1个月的结果显示,无患者出现疾病复发。NICHE和NICHE-2研究初步证明了对于非转移性结肠癌患者，尤其是dMMR/MSI-H患者可以从新辅助免疫治疗中获益，可能改变未来结直肠癌的治疗模式。中山大学肿瘤防治中心进行的单臂U期研究探索信迪利单抗(Sintilimab)