2024儿童体位性心动过速综合征的个体化治疗.docx

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1、2024儿童体位性心动过速综合征的个体化治疗摘要体位性心动过速综合征(PoTS)是导致儿童和青少年时期晕厥的常见疾病之一，主要表现为一系列慢性直立不耐受症状和直立后异常的心动过速，严重影响儿童和青少年的学习和生活质量。POTS在临床表现、病理生理机制和相关并发症上存在着多样性和异质性，因此仅依赖经验来选择治疗方案往往不能达到预期的临床效果。进一步研究能预测POTS治疗效果的临床生物标志物并进行个体化治疗，对于提高患者的临床预后和生活质量具有至关重要的意义。本文深入探索了POTS临床疗效预测中生物标志物的最新研究成果,旨在为儿童POTS的临床治疗策略提供新的视角和思路。体位性心动过速综合征(Po

2、StUralorthostatictachycardiasyndrome,POTS)是一种常见的儿童晕厥基础疾病，临床表现为一系列慢性直立不耐受(OrthoStatiCintolerance,C)I)症状，可涉及心血管系统、神经系统、胃肠道系统和呼吸系统等多个系统，包括头晕、头痛、心，悸、胸闷、大汗、腹痛、面色苍白、疲劳、注意力不集中等，约有30%50%的POTS患儿会发生晕厥，同时伴有在直立试验或直立倾斜试验(head-uptilttest,HUTT)10min内心率增加40次min,或(和)心率最大值达到标准(612岁130次min,1318岁125次min),而血压无明显下降1。POTS

3、可对儿童学习及社交活动产生严重影响,还可能引发焦虑和抑郁等心理健康问题2。POTS作为一种儿童慢性疾病，需要长时间的治疗过程。主要的治疗目的是控制临床症状，恢复患儿的正常学习和日常生活，改善生活质量。根据指南和共识，目前POTS患儿的治疗方式通常分为非药物干预措施和药物干预措施。非药物治疗包括健康教育、有氧运动、自主神经功能锻炼、穿戴弹力裤袜和睡眠疗法等。药物治疗包括口服补液盐(Oralrehydrationsalt,ORS).盐酸米多君、美托洛尔、伊伐布雷定和一些其他特殊疗法，如哦定斯的明、氟氢可的松、奥曲肽、屈昔多巴、去氨加压素、促红细胞生成素和静脉注射免疫球蛋白。尽管存在用于治疗POTS

4、的多种药物，但是由于POTS在临床表现、病理生理机制和相关并发症上的多样性，治疗变得非常复杂，尤其是在儿童群体中。基于经验和非选择性的药物使用常常导致不尽人意的临床效果。因此，探寻稳定、便利且经济的生物标志物以预测POTS患儿对不同治疗措施的反应，已逐渐成为临床研究的焦点。进一步研究与发展这些能预测POTS治疗效果的临床生物标志物并实施个体化治疗策略，对于提高患儿的临床预后和生活质量具有至关重要的意义。本文将探讨POTS的临床疗效预测中生物标志物的最新进展，为POTS的进一步研究和治疗提供新的视角和思路。1非药物治疗的个体化治疗方案POTS的治疗至今还没有I类推荐的方案,仅有的一个IlA级的建

5、议是针对改善慢性症状进行运动训练。有研究显示，早期进行身体康复与规律的运动训练有助于改善患者血流动力学异常和生活质量3。锻炼应该以有组织、结构化、渐进性和有指导的方式开始，随后逐渐转向有氧和力量训练，如直立训练、划船、游泳和卧式自行车等。1.u等5研究发现，与正常对照儿童相比，PoTS儿童QT间期离散度(QTintervaldispersion,QTd)和校正QT间期离散度(COrTeCtedQTd,QTcd)较长，而且QTcd与POTS儿童从仰卧位到直立位时的心率变化呈正相关5o进一步对接受自主神经功能锻炼治疗的POTS儿童进行3个月的随访研究发现，与治疗无效组相比，治疗有效组POTS患儿基

6、线QTcd较长，受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurve,RoC)分析显示以基线QTCd43ms作为界值预测自主神经功能锻炼治疗PoTS儿童有效的敏感度和特异度分别为90%和60%5o上述研究提示，对于基线QTcd43ms的POTS患儿,采用非药物治疗中的自主神经功能锻炼作为基础治疗，可能会取得较好的临床疗效。2ORS治疗的个体化治疗方案血容量减少是POTS的主要发病机制之一。人体在直立的过程中，由于重力作用，血液重新分布，约500800mL血液转移至腹部及下肢,导致回心血量减少，每搏输出量降低，当机体血容量较少时上述改变会更严重。研究表明，

7、与健康对照组相比，部分POTS患者血浆容量、红细胞容量和(或)总血容量大约减少13%22%6;也有研究报道，超过70%的POTS患儿存在血容量减少7。Medow等8研究证明,采用ORS治疗儿童POTS,可维持脑血流稳定，改善OI症状。然而,当不加选择地使用ORS时，并未获得理想的治疗效果，这是因为ORS主要在以低血容量为主要发病机制的PoTS患者中有效9。因此，需要用生物标志物去筛选出以低血容量作为主要发病机制的POTS人群，用来指导POTS患者采用ORS治疗方案，从而提高POTS儿童治疗效果。2.1 24h尿钠排泄量24h尿钠排泄量是评估血容量的一个可靠标志。Zhang等10研究发现，POT

8、S患儿的24h尿钠排泄量显著低于健康对照组。以治疗前POTS患儿的基线24h尿钠排泄量124mmol为界值，预测ORS治疗儿童POTS有效的特异度为93.0%,敏感度为76.9%10李佳蔚等11进一步采用KaPlan-Meier生存分析对该预测界值做了验证研究，对将采用ORS治疗的POTS患胴艮据24h尿钠排泄量进行分组：24h尿钠排泄量124mmol的高尿钠组和24h尿钠排泄量124mmol的低尿钠组。疗效随访结果显示，24h尿钠排泄量124mmol的低尿钠组患儿接受ORS治疗后的疗效显著优于24h尿钠排泄量2124mmol的高尿钠组患儿11。上述结果进一步证实了24h尿钠排泄水平是ORS治

9、疗POTS儿童疗效的有效预测指标11。2.2 体质指数(bodymassindex,BMI)有研究发现与健康对照儿童相比POTS患儿BMl明显降低12Jtewart等13研究表明，与正常血容量的POTS患者和健康对照者相比，低血容量的POTS患者BMI较低，提示BMI可能与血容量呈正相关。Li等14的研究发现以治疗前BMI347.5g/L作为界值预测ORS治疗POTS患儿的效果,其敏感度为68.8%,特异度为63.2%以上结果提示，MCHC较高的POTS患儿采用ORS治疗，可以取得较好的临床治疗效果。2.4 压力反射敏感性(baroreflexsensitivity,BRS)压力反射可以维持机

10、体在生理范围内的血压、心率和血容量稳定，对心血管系统能够适应不同的环境发挥着至关重要的作用16o压力反射功能的异常会导致POTS的发生17BRS是衡量压力反射功能的指标,通过与血压变化相对应的心率变化来计算。Li等口8研究表明，与健康对照组相比，POTS儿童的平卧位基线BRS值显著增加，当平卧位的基线BRS17.01ms/mmHg时，可以预测ORS联合常规基础治疗对PoTS儿童有效，预测敏感度为85.7%,特异度为87.5%o以上研究提示，平卧位的基线BRS可以作为预测POTS儿童接受ORS治疗效果的重要指标,用以指导POTS儿童的个体化治疗。3盐酸米多君治疗的个体化方案周围血管功能障碍是PO

11、TS的主要发病机制之一19。在生理条件下，从仰卧位变为直立位时，机体会启动一系列的代偿机制，以弥补因体位改变而导致的回心血量减少。然而，在POTS患者中，由于存在周围血管功能障碍，异常的外周血管收缩功能或局部血管床的过度扩张可能导致血液滞留在外周组织中。这使得在体位变化时，回心血量进一步减少，引起体位相关的代偿性心率增加20。研究表明，与健康对照组相比，POTS患者在直立过程中胸腔和脑血流量的减少更显著21盐酸米多君是-肾上腺素能受体激动剂，通过激动-肾上腺素能受体，收缩血管平滑肌，从而增加外周血管阻力，升高血压，缓解因改变体位而引起的相关临床症状。目前已经发现了多个生物标志物可以用来预测盐酸

12、米多君治疗儿童POTS的疗效。3.1 红细胞硫化氢(hydrogensulfide,H2S)生成率内源性气体信号分子H2S在心血管系统中发挥重要调节作用包括舒张血管、降低血压等22。红细胞是内源性H2S产生的重要来源之一23。Yang等24研究发现，与健康对照组相比,POTS儿童的红细胞H2S生成率显著增高，并且盐酸米多君治疗有效的患儿比治疗无效的患儿红细胞H2S生成率更高。ROC曲线分析显示，当红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）时，可以预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效，其敏感度和特异度分别为78.9%和77.8%24o进一步依据该界值，将采用盐酸米多君治疗的POTS患

13、儿分为红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）的高H2S组和红细胞H2S生成率27.1nmol（min108红细胞）的低H2S组,K叩Ian-Meier生存分析验证显示，高H2S组患儿接受盐酸米多君治疗后的长期疗效显著优于低H2S组患儿,进一步支持该标志物在指导POTS患儿采用盐酸米多君治疗中的预测价值253.2 血浆和肽素精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）是一种多肽激素，主要由垂体后叶产生，具有调节体液平衡和血压的作用。当机体血容量减少、血浆渗透压过高或全身动脉压降低时，AVP会释放增加。然而，AVP在体内极不稳定，半衰期短，测量困难。和肽素与AV

14、P来源于共同的前体分子，在人体内与AVP等摩尔量释放,可以间接代表AVP水平26。Zhao等27研究发现，与健康对照组相比，POTS儿童的血浆和肽素水平相对较高，并且盐酸米多君治疗有效组的POTS患儿血浆和肽素水平高于治疗无效组;以基线血浆和肽素水平10482pmol/L为界值，预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效的敏感度为81.3%,特异度为76.5%,有一定的临床参考价值。3.3 血浆肾上腺髓质素前体中段肽(midregionalfragmentofpro-adrenomedullin,MR-proADM)肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)具有强大的血管舒张功能28。然而，

15、ADM的半衰期短并且主要以结合蛋白的形式存在，这限制了其作为生物标志物的临床应用。MR-proADM与ADM一起从ADM前体中以等摩尔量产生，而且MR-proADM本身没有活性，在血浆半衰期较长，检测简单，可代替ADM作为生物标志物29。Zhang等30研究发现,盐酸米多君治疗有效组POTS患儿治疗前血浆MR-proADM的水平显著高于治疗无效组患儿。以治疗前血浆基线MR-proADM水平61.5pg/mL为界值，可以预测盐酸米多君治疗儿童POTS有效，预测敏感度可以达到100%30o之后，李红霞等31以MR-proADM水平61.5pg/mL作为界值，将POTS儿童分为高MR-proADM组和低MR-proADM组，经过长达72