2023纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则.docx
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1、2023纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则白血病是最常见的血液系统肿瘤我国白血病发病率约为每年6.21/10万。成年人急性淋巴细胞白血病(ALL)占成年人急性白血病的20%30%,其中急性B淋巴细胞白血病:B-ALL店成年人ALL的75%。成年人B-ALL复发率高,复发后患者预后较差,中位总生存(OS)时间仅为26个月,缺乏有效的临床治疗手段。近年来,双特异性抗体、抗体偶联药物等新型药物的应用,在一定程度上改善了复发或难治B-ALL(r/rB-ALL)患者的疗效,但中位OS时间仅为7.7个月,依然存在巨大的临床需求未被满足。自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)作为一种具有前景的免疫疗法在血液系统
2、恶,的中瘤中取得了优异的疗效。目前已有两款CAR-T产品于国外获批用于r/rB-ALL患者。纳基奥仑赛注射液;Inaticabtageneautoleucel)是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T治疗产品,拥有全球独特的CD19单链抗体(scFv)HH9a结构和国际领先的生产制造工艺,先后获得国家药品监督管理局多项新药临床试验许可(IND),并获得国家药品监督管理局药品审评中心”突破性治疗药物”认定和美国食品药品管理局(FDA)孤儿药资格认定(ODD该产品已于2022年11月递交了新药上市申请(NDA),并于12月13日获得正式受理,12月22日获得优先审评资格认定。为规范纳基奥仑赛注
3、射液的临床应用,保障医疗质量和医疗安全,维护ALL患者的健康权益,专家组成员结合国内外相关研究数据制定本指导原则。本指导原则涉及纳基奥仑赛注射液临床应用的全流程管理,旨在帮助临床医师应对和解决纳基奥仑赛注射液应用过程中遇到的问题。1适应证纳基奥仑赛注射液获批用于治疗18岁以上成年r/rB-ALL患者。2临床研究纳基奥仑赛注射液关键性注册临床研究HYOol201研究NCT04684147)为一项前瞻性、多中心、单臂11期研究,纳入1865岁的r/rB-ALL患者,其主要终点为3个月时的总缓解率ORR,以完全缓解(CR)+伴血液学不完全恢复的完全缓解(CRi)计算。截至2022年9月27日,该研究
4、中共有39例患者接受了CAR-T输注,CAR-T制备成功率为100%。基线特征显示,患者最大年龄为58岁,中位年龄为33.5岁,难治患者比例高达82.1%(其中原发难治患者占23.1%),具有高危细胞遗传学特征(TP53缺失、MLL重排等)患者比例达64.1%,61.5%患者原始/幼稚细胞比例50%,提示大多数患者处于难治、伴高危遗传学特征、肿瘤负荷高的状态。疗效数据显示,患者治疗后3个月内ORR达82.1%,3个月时ORR达64.1%表1I中位随访8个月所有输注患者的中位缓解持续时间DOR无复发生存(RFS)和OS均未达到。对于3个月时仍处于缓解状态的患者,其缓解更为持久,预计12个月的DO
5、R率、RFS率与OS率分别为80%、80%和85.6%;在未接受造血干细胞移植的情况下,缓解时间最长的患者已持续缓解超过18个月,且仍在缓解中。此外,对于3个月时仍处于缓解状态的患者,无论其后续是否接受造血干细胞移植,OS差异均无统计学意义。安全性方面,与国外上市的同类产品相比,纳基奥仑赛注射液应用后3级细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率均较低,分别为10.3%和7.7%,所有患者经对症处理后均恢复,未发生因CRS.ICANS所致的死亡。HY001201研究结果证实了纳基奥仑赛注射液在我国成年r/rB-ALL患者中的疗效与安全性。截至2022年9
6、月27日,纳基奥仑赛注射液在已开展的r/rB-ALL临床研究(包括注册性II期、I期和IIT研究)中已治疗超过IoO例中国患者。3患者筛选及基线评估患者筛选的目的是评估纳基奥仑赛注射液治疗的可行性,包括患者病史、体能状况、脏器功能、疾病状态等多个影响因素(表3),继而对其重要指标进行基线评估(表41评估参考的主要标准包括CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识(2022年版接受CAR-T治疗的成年人和儿童的管理:欧洲血液和骨髓移植学会(EBMTXISCT和EBMT联合认证委员会(JAQE)和欧洲血液学协会(EHA)2021年最佳实践建议以及HY001201研究(CNCT19细胞注射液治疗CD
7、19阳性的复发或难治ALL的11期临床试验4白细胞单采4.1 单采评估原则(1)单采前需评估患者前序治疗药物的洗脱期(表5);继而进行体能状态、活动性感染等评估,并通过血常规及凝血功能检查、电解质和肝肾功能、病毒和梅毒螺旋体感染病原学检查(表6),判断患者是否满足研究中心单采相关要求。(2)应根据研究中心单采室单采相关操作指南进行单采;单采前后应测量患者血压、体温和其他生命体征;单采中密切观察并评估疑似不良反应,包括呼吸急促、低血压、发热、低钙血症等。(3)单采后仍需密切观察和处理单采后不良反应,如中心静脉置管潜在并发症、抗凝剂相关代谢性碱中毒、过敏反应、电解质紊乱、凝血因子消耗等。4.2 白
8、细胞单采注意事项(1)使用符合要求的单采机(使用SpectraOptia/COBESpectra/com.tec采集系统或FenwalAmicus分离系统)进行单采操作。(2)单采过程中使用的抗凝剂必须是枸椽酸钠。(3)单采过程中处理的全血容量需根据单采供者的绝对淋巴细胞计数(ALC)进行判断及调整。若ALC0.5109L处理的目标全血量为712L若ALC0.5109L,处理的目标全血量为12L。(4)单个核细胞(MNC)为CAR-T生产的关键物料,其质量对生产过程及产品质量具关键影响,要求采集细胞数至少1109MNCo(5)白细胞单采产物(APH)总体积一般为40120mlo(6)采集袋应使
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