糖尿病治疗的新认识.docx

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1、导师论坛糖尿病治疗的新认识赵明曲词糖尿病；胰岛素；中图分类号1R587.1及献标志码A*W61008-8199(2012)12-1233-05根据国际糖尿病联盟(international diabetes federation, IDF)统计，目前全球有糖尿病患者2. 8亿，中国的糖尿病人 数占全球的1/3。中华医学会糖尿病学会对2007年至 2008年的中国糖尿病患者患病率调查研究显示，20岁以上 成人糖尿病患病率为9. 7%,而糖尿病前期的患病率高达 15. 5%,据此患病率估计，我国现有糖尿病患者约为9240 万1,进一步证实了 IDF的推测。目前在中国，糖尿病已成 为临床的常见病，其

2、治疗日益受到关注。糖尿病是不能治 愈的慢性病，患者需要终身服药治疗，胰岛素、磺掘类药物、赵明，男，副主任医师，副嘏，甦生 导师。现任南京军区南京总医院内分泌科 干虢房主任，南京军区内分泌专业委员 会委员，医学研究生学报编委，东南国 防医学和 Jalrna of diebetes and is Oair PIiCatiCnS审稿人。早期曾研究人和动物甲 状腺激素受体在各种病理生理状态下改 后致力于糖尿病和糖尿病并发症的发 生发展研咒：自由基，自由薯部余剂对糖尿病、糖尿病并发症发生发展的影响：胰岛B细胞上磺腺类药物受体的基因多态性与磺服类药物疗效的关系、降糖药物时横腺类药物受体二甲双脏是治疗糖尿病

3、主要临床药物，近年来对使用这些表达的影响等。先后在国内期刊发表文章50余篇，获军队科技进步药物有不少争议，本文就此药物应用中出现的问题和认识孚述做一介绍。1糖尿病与肿瘤的发生早在20世纪就有人观察到2型糖尿病患者易患肿瘤，许多文献提及2型糖尿病患者易发生肠癌、乳腺癌、肺癌|2-3,近年来有大量文献证实。有一项大规模调查，参加的人数达10余万例，男患者46729例，女患者58321例，追踪时间为16年，结果发现2型糖尿病是结肠癌、胰腺癌、女性乳腺癌、男性肝癌和膀胱癌死亡预测因子。在亚洲人群中5,2型糖尿病增加某些类型肿瘤的死亡率，近期国内也有调查研究表明，2型糖尿病增加直肠结肠肿瘤的发病风险2型

4、糖尿病患者易患肿瘤的机制虽不完全清楚，但与胰岛素水平密切相关。2型糖尿病的发病机制主要包括：胰岛素抵抗和胰岛素相对不足，而胰岛素抵抗贯穿糖尿病发生发展的全过程，2型糖尿病患者始终处于高胰岛素血症之中，高胰岛素血症对肿瘤发生发展有重要影响。胰岛素不但结合胰岛素受体也结合胰岛素样生长因子T(insulinTikegrowthfactor1,1GFT)受体，前者参与代谢；后者参与细胞分裂和增殖。IGFT受体参与肿瘤的发生和发展。2胰岛素与肿瘤预后患糖尿病以后，为校正高血糖通常的治疗方法是使用外源性胰岛素或胰岛素促泌剂，结果明显增加体内胰岛素水平。大量临床观察报道，糖尿病患者的肿瘤发生和任何一种胰岛素

5、水平呈正相关8-9。通过鼻黏膜的吸入型胰岛素(EXUbera)被其生产厂家(PfiZer)撤出市场，主要原因除了应用对象少、价格贵外，还可增加肺癌的风险，特别是有吸烟史的糖尿病患者，可增加肿瘤的发病率10。其发生机制与吸入胰岛素明显增加呼吸道局部胰岛素浓度有关。有研究表明，在治疗糖尿病的药物中，胰岛素、胰岛素促泌剂都增加患癌症的风险和死亡率2003年至2006年,HalIynI大学心脏医院的调查中，325例糖尿病患者中有100例出现作看单位：210002南京，南京军区南京总医院干部内分泌科结肠直肠腺瘤，与数量、年龄、性别相同的对照组相比，发现长期(超过1年)胰岛素治疗组患者的腺瘤明显高于对照组

6、(P=0.018),通过多元回归分析，接受长期胰岛素治疗患者患结肠直肠腺瘤者(3倍)高于未接受胰岛素治疗的患者(0R=3；95%Cl为Ll8.9；P=O.04)o3胰岛素与乳腺癌有研究者对MIIO研究(WomensHealthInitiativeObservationalStUdy)随机样本(包含4396例绝经后妇女)进行调查，测定1、3、6年胰岛素和血糖水平，发现胰岛素水平与乳腺癌发生率呈正相关13。还有2项关于女性乳腺癌研究，其结论是C肽水平或胰岛素抵抗情况与乳腺癌病死率密切相关。在第1个研究中，604例女性空腹C肽水平每增加lngml,乳腺癌的死亡风险增加35%,C肽与乳腺癌死亡呈正相关

7、，在其亚组中更明显14。第2个研究中，527例女性，稳态模型(homeostasismodelassessment,HOMA)指数(反映胰岛素抵抗水平)和低脂联素水平与乳腺癌死亡呈正相关15。甘精胰岛素(insulinglargine)与IGF-I结构相似，对IGFT受体有较高亲和力(与胰岛素受体相比)。胰岛素用量和癌症之间的关系，与天然胰岛素相比，癌症发病率随着甘精胰岛素用量增加而增大，明显高于预期6。甘精胰岛素和肿瘤的关系受到关注，特别是与女性乳腺癌关系尤为明显。甘精胰岛素能增加女性乳腺癌发生率，同时两者呈剂量依赖性，甘精胰岛素用量越大患乳腺癌机会越多17T8L但天然胰岛素和短效胰岛素类似

8、物并不增加肿瘤的发生机会19-20还有一些研究未发现甘精胰岛素增加肿瘤的风险和机会21-22。另有研究报道，在亚洲地区甘精胰岛素使用可减少肿瘤的发生(2)。更复杂的情况是单独使用甘精胰岛素比使用其他类型胰岛素的患者增加肿瘤风险，而甘精胰岛素和其他胰岛素合用比单独使用甘精胰岛素的肿瘤风险却降低了18,24,显示胰岛素、胰岛素类示物与肿瘤之间关系的复杂性。最近美国食品与药品管理局(FDA)根据ORlGlNtrial(outcnereductionwithinitialglargineinlervenlion)4,并由独立的数据监督委员会评估，甘精胰岛素并未增加患癌症风险的证据。FDA建议仍可使用这

9、种药物。与非糖尿病的乳腺癌相比，合并糖尿病的乳腺癌患者的预后差，原因尚不清楚，除了胰岛素的因素，也许糖尿病本身影响了乳腺癌的预后。4二甲双胭与肿瘤的发生与外源胰岛素、胰岛素促泌剂相比，二甲双眼能降低肿瘤发生的风险，降低糖尿病合并肿瘤的死亡率，如同时增加二甲双服至胰岛素治疗方案中也能减少肿瘤风险。二甲双服这种作用不依赖血糖的降低，而与降低循环中胰岛素水平有关2。2型糖尿病女性长期用二甲双胭治疗能降低乳腺癌的风险25,且服用二甲双胭的早期乳腺癌患者预后也优于未服用者26。有一项1300例糖尿病患者分析，二甲双服添加至胰岛素治疗中，比使用磺脉类药物者明显降低肿瘤发生率2。ZODIAC研究(ZWolI

10、eOutpatientDiabetesProjectIntegratingAvailableCare)还表明，二甲双胭降低肿瘤风险呈剂量依赖性(28-2)。5使用胰岛素风险与收益2011年欧洲心脏病学会(ESC)年会报道了3400余名法国成人的14年随访研究，接受胰岛素治疗的糖尿病患者死亡风险显著增加。胰岛素治疗糖尿病患者的死亡风险较非糖尿病者提高5倍，而二甲双弧或磺腺类降糖药物治疗相对风险提高1.52.2倍。接受治疗的糖尿病患者相对死亡风险是未治疗者的2倍，后者死亡风险约高出非糖尿病者2.8倍。分析原因可能的因素有：胰岛素治疗可能因低血糖发生率较高而增加死亡率。胰岛素治疗或提示糖尿病病情更严

11、重。胰岛素治疗还可通过刺激交感神经系统引起血管收缩，促进动脉粥样硬化，导致心血管疾病发病率或病死率增加。2011年欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上公布的一项研究显示，经皮冠状动脉介入术后接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者死亡风险比通过膳食或口服降糖药物治疗的患者高19%。作者调查了20012009年共有14079例患者，将其分为4组：膳食调节组、口服药物治疗组、口服药物+胰岛素联合治疗组，胰岛素治疗组。结果发现，胰岛素治疗组的心力衰竭发生率为24%,显著高于膳食调节组（14%）、口服药物组（12%）和口服药物+胰岛素联合治疗组（17%）。6个月时，腾食调节组和口服药物治疗组的病死率均为5%左右

12、,而口服药物+胰岛素联合治疗组和胰岛素治疗组的病死率分别为7%和9%。4年时（平均随访时间），胰岛素治疗组的病死率（22%）仍显著高于膳食调节组和口服药物治疗组（后2组均为15%）。HemmingSen等30从迄今为止公开发表10047项研究文献中，舞选符合随机对照研究12项，做了Meta分析和系统回顾，结果发现强化血糖控制不能减少2型糖尿病各种原因的死亡率，强化血糖控制增加（30%）严重低血糖的风险。但强化血糖控制可减少（10%）糖尿病患者微血管各种终点事件，作者认为，强化血糖控制带来的益处并不大，风险却增加了。6糖尿病合并冠心病血运重建无意义合并冠状动脉疾病和冠状动脉缺血的2型糖尿病患者在

13、接受强化内科治疗的情况下，基本不需立即行冠状动脉血运重建，除非初始合并重度或不稳定型心绞痛和近端左前降支（Ieftanteriordescending,LAD）动脉疾病。该研究共纳入2368例适合进行择期介入治疗、合并冠状动脉缺血和狭窄的糖尿病患者31,所有患者接受强化内科治疗，并被随机分入立即血运重建组或延迟血运重建组。延迟血运重建组患者的平均年龄为62岁，30%为女性，28%接受胰岛素治疗，17%的左心室射血分数低于50%,13%患有近端LAD冠状动脉疾病。2型糖尿病的平均病程为11年。该研究的主要结果显示，2组患者的5年预后完全相同，死亡率均为12%,立即血运重建组的死亡、心肌梗死或卒中

14、的复合发生率为23%,延迟血运重建组为24%。7重症监护患者血糖控制2001年新英格兰医学杂志发表1篇文章，其研究表明，强化胰岛素治疗组能明显减少死亡率3。将外科监护病房的糖尿病患者随机分为2组：强化胰岛素治疗组患者血糖控制在4.56.1InmoI/L,常规胰岛素治疗组控制在10.0ILIn三olL,强化胰岛素治疗组死亡率为4.6%,而常规胰岛素治疗组为8.0%；如果维持5d以上这种作用更明显：强化胰岛素治疗组为10.6%,常规胰岛素治疗组为20.2吼强化胰岛素治疗低血糖（标准血糖W2.2三olL）为39例，常规胰岛素治疗组为6例。2009年新英格兰医学杂志又发表结论截然相反的文章为TheXo

15、rmoglycemiainIntensiveCareEvaluation-SurvivalUsingGlucoseAlgorithmRegulation（TheNICE-SUGARtrial）330该研究选择6104例内、外科ICU患者3,分别接受胰岛素强化治疗（血糖控制在4.56.Ommo1/L）；胰岛素常规治疗（血糖控制在10mmolL,若血糖8mmolL就中止胰岛素治疗），结果发现胰岛素强化治疗组和胰岛素常规治疗组的血糖水平分别为6.3mmolL和8mmolL;低血糖发生率分别为6.8%和0.5%；90d死亡率分别为27.5%和24.9%（OR=1.14,95%Cl为L021.28）。这

16、项研究表明，血糖控制在8.0IOmmoI/L的患者预后明显优于4.56.0mmol/L者。相隔8年2篇文章结论相反，可能是VandenBerghe等32研究的对象为心脏手术患者，术后严格控制血糖容易获益，而TheNICE-SUGARtrial中包括了更广泛的内外科ICU患者（6104例）3,其研究结论具有普遍意义。该项研究作者提及在常规治疗组中有2个现象：许多患者中断胰岛素治疗，因为血糖低于8mmolL较多患者接受糖皮质激素治疗。这2种情况均会提高糖尿病患者血糖水平，反而有助于糖尿病患者的生存。另有1项未完成的研究：VlSEPtrial（TheVolumeSubstitutionandInsulinTherapyinSevereS印sisl4,心内科