最新间质性肺疾病年度进展2023.docx

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1、最新间质性肺疾病年度进展2023特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPFl结缔组织病相关性间质性肺疾病(connectivetissuediseaseassociatedinterstitiallungdisease,CTD-ILD)、结节病、进展性肺纤维化(progressivepulmonaryfibrosis,PPF)等的发病机制、诊断和治疗进展仍是2023年国内外间质，的市疾病(interstitiallungdisease,ILD)专家重点关注的话题、相关研究成果斐然。在IPF方面，遗传(基因)缺陷与IPF发病、预后相关，很遗憾在IPF的新药探索

2、中出现挫折、部分有潜力的新药研究宣告失败；抗纤维化药物花费以及IPF共病的诊疗费用是IPF患者的主要花费所在，且肺功能越差的IPF患者医疗花费越多。CTD-ILD领域，推出美国风湿协会系统性硬化症相关间质性肺疾病(systemicsclerosis-associatedinterstitiallungdisease,SSc-ILD)的美国专家共识，评价了生物和靶向改善病情的抗风湿药(biologicandtargetedsyntheticdisease-modifyingantirheumaticdrug,b/tsDMARD)后类风湿关节炎患者ILD的发生率，以及比较了利妥昔单抗与环磷酰胺治疗

3、CTD-ILD的疗效。结节病诊疗上，报道了美国退伍军人中结节病的流行病学数据，发现新药Efzofitimod(ATYR1923)能有效辅助肺结节病患者的激素减量。此外，本文还关注了淋巴管肌瘤病(Iymphangioleiomyomatosis,LAM肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)等罕见ILD。非常遗憾，受限于篇幅，本文仅针对上述几个方面进行汇总，未能纳入2023年度间质性肺疾病领域的所有卓越文献。一、特发性肺纤维化诊疗进展空气污染和基因易感在IPF的发病中起了重要作用：CUi等对英国的生物标本库资料进行分析发现，空气污染越重(PM2.5、NO

4、2、NOX等，其中以PM2.5风险最大)多基因风险评分越高则人群中IPF的发生率越高，且两者之间有相加交互作用，值得关注。端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptase,TERT)、端粒延长解旋酶1(regulatoroftelomereelongationhelicase1zRTEL1)的多个常见基因突变与IPF的发病很相关，Peljto等还发现TERTxRTEL1的罕见突变也参与了IPF的发病。Oldham等发现欧美的IPF患者前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin6型蛋白proproteinConvertasesubtilisin/kexintype6,PCS

5、K6)在IPF患者的肺实质中广泛存在，且PCSK6在肺内的表达水平、血浆浓度以及外周血中的PCSK6的基因表达水平与IPF患者的未肺移植生存相关；期待针对PCSK6相关的治疗药物的开发。Alien等则将基因突变位点与IPF患者的肺功能指标相关联并深入探讨其相关性:1329例患者的5216次FVC检测与7611174基因位点、975例患者的3361次DLCO检测与7536843基因位点进行统计学分析，发现蛋白激酶N2(PKN2)的反义RNA基因上的rs115982800位点的突变与FVC的下降相关联，并提出PKN2的抑制剂可能是治疗IPF的潜在靶点。IPF是罕见病,在临床上常常会被误诊。美国学者

6、分析了44891例IPF患者的诊断过程，发现IPF在确诊之前常被误诊为上呼吸道感染（47%急性支气管炎（13%其他呼吸系统疾病（10%）等，IPF的平均诊断时长为2.7年；这些患者在诊断IPF前半数有2次呼吸疾病住院史、37%患者有吸氧史;诊断IPF后仅10.4%患者接受抗纤维化药物治疗,中位生存期2.8年且随着诊断年限延长生存期逐渐下降。我们分析了尼达尼布治疗中国IPF患者的inpulsis-on研究的结果,发现中国ipf患者长期接受尼达尼布治疗能持续延缓肺功能下降、安全性良好，为中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗提供了理论依据和信心。IPF新药探索一直是国内外学者非常关注的领域，但2023

7、年无有效治疗IPF的新药报道。2018年的2期临床试验提示自噬素抑制剂GLPG1690能延缓IPF患者的FVC下降，且相对安全；遂于2018年11月开启了为期52周的GLPL1690（Ziritaxestat）治疗IPF的3期临床研究,即ISABELA研究,但结果显示ZiritaXeStat治疗IPF无效本研究是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的双胞胎临床试验,包括入组条件一样的ISABELA1和ISABELA2两部分:ISABELA1筛选1116例IPF患者、最终入组525例（Ziritaxestat600mg组、200mg和安慰剂组分别175例），ISABELA2筛选1431例IPF患者、最

8、终入组781例（Ziritaxestat600mg组、200mg和安慰剂组分别260例、262例和259例）;ISABELA1试验中，52周后FVC下降（主要终点指标）分别为124.6mk173.9ml、147.3mlzISABELA1试验中，52周后FVC下降（主要终点指标）分别为173.8mk174.9mk176.6ml;两组的全因病死率分别为8.9%vs7.0%VS5.5%(HR:1.8,95%CI为1.13.0肺癌等合并症是影响IPF患者预后的重要因素，欧洲的多中心回顾性研究分析了3178例IPF患者发生肺癌后的预后情况,并就临床关注的抗纤维化药物、外科手术等问题做了统计学分析：纳入的

9、IPF患者中肺癌发生率为10.2%（324例发生肺癌），而诊断IPF10年后仍存活的患者中肺癌发生率高达26.6%；发生肺癌的全因病死率高于未发生肺癌的IPF患者（HR值为1.51）,且合并肺癌的IPF患者外周血单个核细胞计数0.60或0.60-0.95Kl时全因病死率远低于单个核细胞计数0.95Kl（HR分别为0.35、0.42）;应用抗纤维化药物也能降低IPF合并肺癌患者的全因病死率（HR值为0.61）,而可切除的肺癌IPF患者接受外科手术后全因病死率低于未手术的患者（HR值为0.3I刘湘宁等的中国肺癌合并ILD回顾性分析和参与这类患者诊疗的不同科室医师的认识状况的现况调查发现：肺癌并IL

10、D以老年、男性多见，腺癌病例最多；接受外科手术的患者预后更好；但相关医师对于这类疾病的认识异质性很大。IPF患者的营养状态是影响其预后的重要因素之一，抗纤维化药物毗尼酮和尼达尼布有恶心、食欲下降、腹泻等相关不良反应，都可能进一步影响IPF患者的营养状态。Mochizuka等发现,301例IPF患者中有113例/37.5%存在营养不良（GNRI98）,尤其是年长、IPF急性加重和肺功能更差时更容易出现营养不良而营养不良的IPF患者则生存期更短25.9个月vs41.1个月，P0.001）；多因素分析发现营养不良是IPF患者停用抗纤维化药物和死亡相关的独立危险因素，而与患者的年龄、性别、FVC水平、

11、GAP评分等不相关。IPF患者的就医花费一直是医保部门以及患者家庭非常关心的问题，Cox等分析了澳大利亚IPF的患者经济支出情况：主要费用支出在购买抗纤维化药物、因病住院花费以及治疗IPF共病，年人均花费在31655美元。西班牙IPF患者的年人均花费则在26997欧元，主要支出也是IPF的治疗药物（每例22324欧元/年）和住院费用（每例1659欧元/年）;但在不同的肺功能FVC水平的IPF患者的花费不同（P0.001）:人均年花费在FVC50%预计值的IPF患者为44412欧元、在50%80%占预计值的IPF患者为23242欧元;IPF急性加重事件的人均花费则高达10372欧元。根据多因素分

12、析提示肺功能差（FVC50%预计值）和抗纤维化药物是决定IPF患者人均年支出的主要因素（P0.0011二、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病诊疗进展由日本的22位临床（各10位呼吸科和风湿科医师病理（1位）以及放射科（1位）医师组成的多学科专家团队就CTD-ILD的6方面109个相关问题进行讨论，最终在93个问题上达成共识，简要总结如下:（1）危险因素：抗合成酶抗体、男性是肌炎/皮肌炎患者易患ILD的危险因素，MDA-5抗体是皮肌炎患者易患ILD的危险因素；肥胖、关节功能差是类风湿关节炎患者易患ILD的危险因素；（2）筛查工具：胸HRCT是筛查CTD是否合并ILD的诊断工具（3粉断及病情程度评价推

13、荐胸部HRCT、血清KL-6水平、肺功能检查（包括FVC和DLCO）评价CTD-ILD的严重程度，推荐多学科讨论用于CTD-ILD的诊断评价中；（4）随诊：推荐胸HRCT为主的胸部影像学复查是CTD-ILD随诊中的主要客观检查,并根据病情程度数天、36个月或1年复查胸部高分辨率CT或X线胸片,至少每年复查1次肺功能和血清KL-6和SP-D;（5）治疗时机：根据呼吸系统症状、ILD的严重症状以及进展速度、胸HRCT以及肺功能的严重程度综合评价后决定CTD-ILD的治疗时机及方案；（6）病情进展评价：结合临床表现、肺功能水平以及胸HRCT的变化来综合评价CTD-ILD的病情进展程度。由25名临床医

14、师（13名呼吸科医师、12名风湿科医师）参与讨论后提出的美国SSe-ILD诊疗共识就SSC-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价：（1）筛查：建议对于有呼吸系统症状或ILD高危的SSC患者,全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸HRCT和肺功能（包括通气和弥散）来筛查是否合并ILD,建议每年常规筛查是否合并肺高压，尤其是气短程度与ILD程度不匹配时要重点排查肺动脉高压；（2）开启治疗的时机：FVC占预计值80%、胸部高分辨率CT提示ILD范围超过肺部20%,或范围超过10%（轻症ILD）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降；（3）推荐的治疗方案：初始治疗

15、霉酚酸酯用量为23g/d;一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但对于不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者则可以单药尼达尼布；对于早期伴有炎症因子水平升高的SSC-ILD患者,在不能耐受环磷酰胺、霉酚酸酯或尼达尼布时建议用托珠单抗；（4）随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸HRCT来评价疗效,病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。静脉环磷酰胺是进展性、重症CTD-ILD中常用的免疫抑制剂，但其毒副作用不容忽视，故而，欧洲开展了多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验来评价利妥昔单抗和静脉环磷酰胺对于进展性、重症CTD-ILD的疗效和安全性。研究表明，利妥昔单抗的疗效并未优于静脉环

16、磷酰胺（两者疗效相当），但前者不良反应更少一些。韩国学者评价了甲氨蝶岭、来氟米特和他克莫司治疗RA-ILD是否会促成ILD进展，研究结果表明,3种药物均未导致RA-ILD进展，但亚组分析发现,重症RA-ILD接受来氟米特治疗后可能促成ILD进展（HR值为8.42,95%CI:2.61-27.15）;男性、年龄越大、RA的病程越短、RA的疾病活动度越高以及基线病变越广泛则是ILD进展的独立危险因素。美国学者系统评价了新型b/tsDMARD药物治疗28559例RA后导致药物性ILD的风险，包括阿达木单抗（13326例X阿巴西普（5676例利妥昔单抗（5444例）托珠单抗（2548例）或托法替布（1565例）：每千例患者中ILD发生率分别为3.43（阿达木单抗X4.46（阿巴西普6.15（利妥昔单抗5.05（托珠单抗1.47（托法替布），进一步的统计学分析后发现，相对于阿达木单抗，这些药物中接受托法替布治疗的RA患者发生ILD的风险最低;HR值为0.31,P