免疫检查点抑制剂相关嗜酸性筋膜炎1例并文献复习.docx

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1、免疫检查点抑制剂相关嗜酸性筋膜炎1例并文献复习免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICD是目前肿瘤免疫治疗较为成功的药物，ICl通过阻断负性协同刺激信号通路、激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞。与此同时，活化的T细胞可攻击正常组织，通过释放白细胞介素、干扰素等细胞因子，诱发炎症级联反应甚至炎症风暴，产生不同程度的免疫治疗相关不良反应(immuneregtedadverseevents,irAEs)。i*AEs可累及皮肤、关节、肌肉、胃肠道、内分泌和肺等器官和系统，风湿性irAEs是常见的ICl不良反应，其中炎性关节病、肌炎、风湿性多肌痛样表现、干燥综合征等常见，系统性

2、红斑狼疮、系统性硬化病、系统性血管炎等少见。多项回顾性和前瞻性队列研究显示，风湿性irAEs的发生率为L5%22%。而ICl相关嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis,EF)属少见的irAEs。现报道1例血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤患者，使用程序性细胞死亡蛋白T(PD-I)抑制剂卡瑞利珠单抗治疗6个月后出现四肢、颜面部皮肤硬化，伴关节功能受限，外周血嗜酸性粒细胞明显增多，影像及病理符合筋膜炎改变，考虑为卡瑞利珠单抗引起的EFo结合国外文献复习，归纳总结ICI相关EF的临床特点，旨在提高临床医生对其的认识。一、病历资料患者男，58岁。因颜面、四肢水肿1年，皮肤变硬1个月于202

3、1年8月6日入院。患者2020年8月无明显诱因出现颜面和四肢水肿,呈凹陷性,无关节肿痛，无胸闷气促，无皮肤黄染，无泡沫尿。10月8日至广州某三甲医院就诊，查血常规，白细胞计数6.62109L,嗜酸性粒细胞0.9109L,嗜酸性粒细胞百分比13.7%；尿常规示尿蛋白弱阳性；血白蛋白39.8gL,丙氨酸转氨酶10U/L,天冬氨酸转氨酶16U/L,血肌酢74molL;肌酸激酶225U/L,肌酸激酶同工酶3.8U/L,乳酸脱氢酶246UL,N-端脑钠肽前体294ngL,D二聚体0.69mgL,C反应蛋白(CRP)55.1mgL,游离三碘甲状腺原氨酸4.97pmolL,游离甲状腺素11.32pmolL,

4、促甲状腺素0.967mU/L。下肢静脉彩色超声未见血栓形成，瓣膜功能良好。心脏彩色超声示心脏瓣膜及心室收缩功能正常。予吠塞米片20mgd+螺内酯片20mgd治疗3周后，颜面、四肢水肿未见好转。11月3日至广州某肿瘤医院就诊，发现患者双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，压痛，无发热，正电子发射型计算机断层显像/电子计算机断层显像（PET/CT）示全身多发肿大淋巴结，糖代谢明显升高，考虑淋巴瘤可能。于11月11日行右侧腋窝淋巴结活检，病理示非霍奇金淋巴瘤，T细胞性，血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤。最终诊断血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤。11月25日开始规律行西达本胺20mg每两周一次治疗。2021年1月

5、8日加用卡瑞利珠单抗治疗，共7次（2021年1月8日、1月29日、3月1日、3月26日、4月16日、5月20日、6月29日），在首次使用卡瑞利珠单抗3周后复查白细胞计数10.03109L,嗜酸性粒细胞3.14109L,嗜酸性粒细胞百分比31.3%,并在后续的治疗过程中嗜酸性粒细胞百分比维持在26.2%43.2%。治疗后，患者四肢水肿消退，复查CRP10.9mgL02021年2月、4月、7月复查PET/CT,多维尔评分分别为5分、4分、4分，淋巴瘤疗效评估为部分缓解。但末次卡瑞利珠单抗治疗后1周（2021年7月初），患者出现四肢及颜面部皮肤紧绷、变硬，胸腹部、臀部、右上臂内侧、双膝附近可见暗红色

6、皮疹，不痒，伴四肢关节僵硬感，无关节肿痛，无吞咽困难、饮水呛咳，无气促、呼吸困难，无雷诺现象，为进一步诊治转入我院。患者既往有高血压病11年,最高血压160/105mmHg（lmmHg=0.133kPa）,未规律服用降压药；脑梗死病史11年，后遗左下肢体乏力。吸烟40余年，20支d,近1年约10支/d；饮酒40余年，每日白酒IoOmI,约52度，已戒酒1年。家族史无特殊。入院体检：体温36.3,脉搏79次min,呼吸20次min,血压127/64mmHg。颜面、双侧前臂、上臂、双侧小腿及大腿屈侧皮肤发红、肿胀变硬，伴有褶皱，呈橘皮样外观，皮肤紧绷不易提起，无沟征，双前臂旋前、旋后障碍，双腕、肘

7、和膝关节屈伸功能受限，各关节及肌肉无压痛（图1A、1B）,心、肺、腹体检无阳性体征，腱反射存在，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。图1嗜酸性筋膜炎患者治疗前后双手前臂皮肤表现1A、IB为患者（P）治疗前，双前臂皮肤紧绷不易提起（H为58岁健康人）；IC、ID为患者治疗1个月后，双前臂皮肤肿胀硬化明显减轻，皮肤较前易于提起；IE、IF为患者治疗4个月后，双前臂皮肤紧绷症状基本消失，皮肤易提起实验室及辅助检查：血常规，白细胞计数6.88109L,红细胞计数4.751012L,血红蛋白139gL,血小板计数165xl（）9L,嗜酸性粒细胞2.49109L,嗜酸性粒细胞百分比36.2%。丙氨酸转氨酶14

8、U/L,天冬氨酸转氨酶16U/L,血肌肝69molL;粪常规，潜血反应阴性，未发现寄生虫卵；尿常规，尿蛋白阴性；红细胞沉降率8mmlh,CRP为745mg/L；寄生虫相关检查肝吸虫IgG抗体、弓形虫IgG抗体、肺吸虫IgG抗体、猪囊尾蝴IgG抗体、裂头蝴IgG抗体、日本血吸虫IgG抗体及广州管圆线虫IgG抗体均阴性；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体谱（包括抗Sd-70抗体）、抗中性粒细胞胞质抗体阴性。2021年8月9日行双前臂磁共振成像（MRD示，双前臂皮下组织增厚，T2压脂序列（T2WI）肌群间肌筋膜信号增高并在轧贝葡胺造影剂增强后明显强化，右前臂为著；肌筋膜与皮下脂肪层间见少许长丁

9、2积液影，考虑筋膜炎改变（图2）。2021年8月9日行右前臂全层皮肤活检病理示，表皮、真皮层大致正常，皮下脂肪层变薄，脂肪间隔轻度增厚，筋膜层增厚及纤维化,纤维间见一些淋巴细胞、浆细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润,考虑为EF（图3）。图2嗜酸性筋膜炎患者右前臂磁共振成像平扫+增强2A为冠状位，2C为横断位，均为Tz压脂序列，患者右侧前臂皮下浅筋膜（黄箭头）及肌筋膜（红箭头）弥漫增厚，信号增高，边缘模糊；2B为冠状位，2D为横断位，均为Tl压脂增强序列，患者右侧前臂皮下浅筋膜（黄箭头）及肌筋膜（红箭头）弥漫增厚，轧贝葡胺造影剂增强后明显强化图3嗜酸性筋膜炎患者右前臂全层皮肤活检病理3A为表皮、真皮层大

10、致正常，皮下脂肪层变薄HEx40；3B为脂肪间隔轻度增厚，筋膜层增厚及纤维化HExlOO；3C为纤维间见淋巴细胞、浆细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润HE200患者淋巴瘤经化疗、免疫治疗后病情缓解，PET/CT多维尔评分达部分缓解。但使用卡瑞利珠单抗治疗后出现颜面、四肢及躯干皮疹伴皮肤变硬并快速进展，双腕、肘和膝关节功能受限，血嗜酸性粒细胞明显升高，双前臂MRI及皮肤活检均符合EF改变,考虑为卡瑞利珠单抗引起的风湿性irAEsICI相关EFo2021年8月10日起予甲泼尼龙40mgd+甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd,治疗后于8月15日复查血白细胞计数730x109L,嗜酸性粒细胞0.17109

11、L,嗜酸性粒细胞百分比2.3%,于8月17日出院。出院后继续予甲泼尼龙40mgd+甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd09月15日复诊，患者颜面、双侧前臂、上臂、小腿及大腿屈侧皮肤肿胀硬化较前明显减轻，皮肤较前易于提起（图IC、1D）,关节功能受限明显改善，遂将甲泼尼龙调整为36mg/d并逐渐减量，直至6mgd维持，同时继续甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd.12月8日复诊，血嗜酸性粒细胞0.10109L,上述皮肤紧绷症状基本消失，皮肤易提起（图IE、1F）,治疗方案调整为甲泼尼龙6mgd+甲氨蝶口令Iomg/周+巴瑞替尼4mg/do二、文献复习以嗜酸性筋膜炎eosinophilicfa

12、sciitisorShulmanSyndome与检查点抑制剂OrcheckpointinhibitororCTLA-4orPD-IorPD-Ll为关键词，在生物医学文献数据库（MEDLlNE）、美国国家生物技术信息中心（NCBI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台进行相关论文检索，截止日期为2022年3月。检索出Iel相关EF英文文献9篇4,5,6,7,8,9,10,11,未检索到中文报道，共20例患者临床资料完整,结合本组1例共21例患者进行临床资料总结分析。21例EF患者中，男性11例，女性10例，年龄（56.913.5）岁。原发疾病，

13、转移性黑色素瘤10例，肺癌4例，淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、膀胱癌、转移性神经内分泌癌、乳腺癌和鼻咽癌各1例。15例患者使用PD1抑制剂（纳武单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗或西米普利单抗），3例患者使用细胞程序性死亡配体1（PD-Ll）抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗），3例患者同时或先后使用PD-Ll抑制剂和细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂（伊匹木单抗）。8例患者使用纳武单抗，8例患者使用帕博利珠单抗。使用ICl时间324个月。使用ICl至出现EF的中位时间为12（815）个月。以皮肤受累、关节功能受限、肌痛和肌无力为主要临床表现者20例。19例患者表现为明显的对称性皮肤水肿和

14、硬化。9例患者出现典型的皮肤沟征。1例患者呈单侧皮肤受累，表现为耻骨至左骸前崎区域皮肤紧绷、红斑。颜面部受累者3例，手指受累者6例。11例患者出现关节屈曲挛缩或关节功能受限。9例患者出现肌痛，主要发生在肌周炎伴深层皮肤和筋膜受累。炎性肌炎少见，仅1例患者肌酸激酶升高。1例患者同时合并中枢神经系统病变，表现为意识障碍和二便失禁。1例患者同时合并颈部斑块型硬斑病016例患者出现外周血嗜酸性粒细胞增多（0754）109Lo13例患者行病变部位MRI检查，表现为皮下及深筋膜72信号增强，在加强脂肪抑制Tl成像中有所增强。16例患者行病变部位病理检查，均为深筋膜增厚水肿伴淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸

15、润。21例患者中20例报道了EF的治疗方案，其中19例患者停用ICL1例因转移性神经内分泌癌病情需要，在密切监测下继续使用纳武单抗，并予外用氯倍他索软膏和理疗。17例患者使用糖皮质激素（以下简称激素）治疗，其中12例患者使用泼尼松龙12mgkg-1d-1,1例因合并中枢神经系统损害使用激素冲击疗法。11例患者使用甲氨蝶吟治疗，其他治疗亦包括丙种免疫球蛋白、霉酚酸酯、巴瑞替尼和阿巴西普等治疗。2例患者因停用ICl后症状明显改善，外周血嗜酸性粒细胞恢复正常，未予其他药物治疗。20例患者中17例患者经过3（18）个月的EF治疗后，有不同程度的临床症状改善，外周血嗜酸性粒细胞恢复正常，1例因转移性膀胱

16、癌进展于6个月后死亡，1例在使用泼尼松龙、甲氨蝶口令和阿巴西普后，EF相关症状仍进行性加重，1例在激素减量后病情复发门皿。19例患者经ICl治疗后，12例患者完全缓解，4例患者部分缓解，1例转移性膀胱癌、1例肺腺癌、1例非小细胞肺癌进展。12例完全缓解者EF治疗后其相关症状改善；部分缓解或肿瘤进展的7例患者中，仅4例患者EF治疗后其相关症状改善。三、讨论ICl相关EF是一种较为少见的irAEs,目前尚缺乏相关的流行病学数据，发病机制亦尚未明确。目前认为，T细胞和B细胞的持续激活可能会诱导细胞因子的分泌，促进嗜酸性粒细胞过度活化及释放转化生长因子,从而导致I型胶原蛋白及其他与EF典型表现有关的物质的表达增加。EF主要表现为四肢远端皮肤出现对称性、疼痛性肿胀和硬结，较少在躯干和颈部分布；实验室检查常有外周血嗜酸性粒细