2024急性肾损伤的个体化治疗.docx

《2024急性肾损伤的个体化治疗.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024急性肾损伤的个体化治疗.docx（11页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、2024急性肾损伤的个体化治疗综述目的急性肾损伤（AKI）是由不同原因引起的复杂综合征，能够增加发病率和死亡率，因此是一种异质性很强的综合征，“一刀切的治疗方法可能行不通。本综述旨在探讨AKl个体化治疗策略的潜力。最新进展传统的AKI诊断是基于血清肌酊和尿量变化，但这两个功能性生物标志物有局限性。最近研究根据临床特征、生物标志物和病理生理途径，确定了不同的AKI表型。生物标志物，如胱抑素C、NGALTIMP2、IGFBP7、CCLl4和DKK-3,能预测AKl进展、肾脏恢复和预后。生物标志物指导的干预措施,如KDIGO集束化治疗，证明可改善特定患者肾脏预后。总结个体化的AKI治疗和相关研究越来

2、越重要，能识别不同的AKI表型并且具有潜在的精准干预能力。利用生物标志物和临床特征，医生可将患者分为不同表型，从而实现更个体化的治疗。这篇综述强调了个体化AKI治疗的潜力，但需进一步研究和大规模临床试验来验证这些方法的有效性。引言AKI是一种综合征，而不是一种疾病，因为它可以由不同的原因引起，包括脓毒症、手术和肾毒性药物。这种综合征的病理生理学很复杂，目前还没有完全了解。AKl是危重症患者的常见并发症，发病率从20%到50%不等，在不同患者群体中有所不同。过去缺乏标准化的定义，但现在KDIGO定义了AKI的诊断和分期，该定义基于血清肌酊和/或尿量变化。然而由于AKI生物标志物用于检测功能保留的

3、肾脏损伤（亚临床AK1），且这种损伤与远期不良预后相关,急性疾病质量倡议小组（ADQD提出了AKI的新定义，结合功能与损伤生物标志物。此外，作者还引入了一个反映亚临床AKr时期的新概念（IS-AKI）。患者潜在易感性也影响AKl的发生。包括慢性肾病、糖尿病和高血压在内的合并症与AKI风险增加有关。与未患AKI相比，AKl患者死亡率增加，ICU住院时间延长，医疗费用增加。过去几十年里，研究了几种药物和干预措施来预防或治疗AKI,但都没有成功。目前尚无专门的治疗方法。缺乏有效治疗的一个原因，可能是过去使用一刀切方法，不能解释这种复杂综合征的异质性。最近发现了AKI的不同表型，基于这些新数据，不太可

4、能找到一颗治愈所有AKl病例的灵丹妙药。因此，像其他医学领域（如血液学或肿瘤学）应用的个体化方法，可能会减少这种综合征的异质性，并确定对特定治疗有反应的AKI表型。使用新型肾脏生物标志物进行诊断，有望及时实施预防措施或特定治疗。这篇综述中，我们将提供AKI表型的全面概述以及个体化治疗方法的最新进展。AKl是一种复杂综合征，具有不同的病因和结局，需要个体化的治疗方法。最近研究已经根据临床特征、生物标志物和病理生理途径确定了不同的AKI表型。生物标志物如胱抑素C、NGALTIMP2、IGFBP7、CCLl4和DKK-3有望预测AKI的进展、肾脏恢复和预后。AKl干预措施，如KDIGO集束化治疗，已

5、证明能降低特定人群的AKI发生率。生物标志物已显示出指导AKl干预治疗的潜力。病理生理学AKI的特征是肾小球滤过率突然下降或/和肾小管损伤，这可能是由灌注不足、肾毒素和炎症介质等因素引起。这些病理生理机制不应视为独立存在，而应视为一个整体，相互影响。为了指导AKI的个体化治疗，确定AKI的诱发和持续机制至关重要。在危重患者中，AKI常因炎症反应加重而引起，通常由脓毒症、创伤或大手术引发。脓毒症仍然是ICU人群AKI的最常见原因。最近的研究已将焦点从脓毒症相关AKI的大循环改变引起肾血流量减少，转移到微循环改变。肾小球入球和出球小动脉之间的微血管分流，会对肾小球的生理功能产生负面影响，从而导致肾

6、小球率过滤降低。这些变化是由toll样受体的激活和多种细胞因子的释放导致的肾脏炎症引起的，细胞因子导致白细胞激活并聚集到炎症组织中。然而，最近的研究表明，AKI组织病理学改变，特别是脓毒症相关的AKI,通常不是很明显。尽管如此，但是一旦发生，通常代表肾功能不全持续存在。炎症以及大血管灌注不足引起的微循环改变可导致活性氧的形成,进而通过DNA损伤和连续凋亡或直接坏死对肾细胞造成损伤。AKI表型分析在危重患者中，常见的几种综合征，包括急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、心力衰竭、澹妄等。所有这些都可能由不同因素引起，受不同的易感性影响，并且有多种不同的临床表现，导致这些综合征有机会表型化。表型可以看作是一

7、种疾病的外在特征。就AKI而言，有不同的临床表现（例如，尿少与肌酊升高）、转归和严重程度。这些特征为进一步将AKI群体细分为亚表型提供了机会，就像其他疾病那样。根据这一定义，亚表型代表的患者群体，具有相同的临床特征、易感性，如流行病学特征、生物标志物、转归或对某些干预措施的反应。然而，内表型是指某种综合征的特定病理生理过程，意味着一种临床表型可以由不同的内表型引起。这一定义已经在其他综合征中得到很好认定，并成为不同医学领域精准治疗的基础。AKl及其表型之间复杂的相互依赖关系如图1所示。图1所示，生物标志物、AKl及其表型之间的复杂关系。患者相关因素影响AKI的发展及其病程。然而AKI的临床趋势

8、可以包括在表型定义中。生物标志物一方面可以用于AKI的表型分类，也可以用于AKI的预测。最后，所有这些努力都是为了指导AKI治疗基于临床特征的亚表型研究对综合征进行亚表型分型的目标,应该始终是获得对综合征本身更细致的观点，加深对病理生理学的理解，并能够在异质性较小的人群中研究治疗效果。这种方法即所谓的富集，最近已经有相关综述。目前根据KDIGO标准对AKI进行的分类,仅基于肌酊升高和尿量减少，是一种广义的分类，其优点是易于应用于许多情况。然而，它也有缺点。虽然将AKI的严重程度分为三个阶段,但没有考虑AKI的时程性，也没有考虑肾脏恢复或复发性AKI发作的临床走向。如果只关注基线肌酊的增加，可能

9、会丢失重要的信息，并对AKI应用过于笼统的观点。与此相一致的是，多项研究表明，早期肌酊升高速度也可用于AKl亚表型，并且速度增加与较差的预后相关。然而，不仅仅是AKI的早期阶段提供了对AKI表型进行亚分类的依据。最近的一项研究根据肌酊升高趋势确定了AKI的亚表型。作者将患者分为两组，一组肌酊在72小时内下降，另一组肌醉持续升高超过72小时。早期肾脏恢复并在72小时内肌酢下降与死亡率降低相关。Kellum等根据AKI的持续时间和复发情况，确定了AKl后恢复的不同亚型。确定了五种不同的AKI恢复模式：早期持续逆转（不到7天AKI持续恢复）、晚期逆转（超过7天AKl持续恢复、但在出院前）、AKl完全

10、恢复但出院前复发、AKl未完全恢复但出院前复发，以及AKI没有任何恢复。随着AKI持续时间的增加，死亡率随之增加。早期持续逆转的总生存率最高，而没有恢复的总生存率最低。例如，在90天死亡率中，早期持续逆转的死亡率为3.5%,晚期持续逆转死亡率为10.5%,恢复后复发的死亡率为13.6%,未恢复但复发的死亡率为49.9%,未恢复的死亡率为53.4%,差异有统计学意义。之后的随访研究证实了这一发现，表明AKI持续时间越长，需要更频繁地肾脏替代治疗（RRT）,死亡率更高。ADQI在最近的共识报告中纳入了这一证据，并定义了暂时性（48小时）和持续性AKI（48小时）。AKI亚表型的生物标志物仅仅根据临

11、床特征来定义AKl是不够的，因为肌酊和尿量这两种功能生物标志物存在一些局限性。基于生物标志物对疾病进行分类，已经在不同领域显示出可喜的结果。肿瘤学中的生物和遗传标记物已经得到应用，可以指导更个体化的治疗。近年来，在AKI领域采用这种方法，产生了大量的研究。AKI的生物标志物包括胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关运载脂质蛋白(NGAL)、肾分子(KIM)-1、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-2、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)7、不同的白细胞介素和其他检测或反映损伤的分子。一些研究表明，NGAL水平升高预示着AKl进展、RRT的需求和死亡率增加。然而，NGAL也有一些局限性，因为该标志

12、物在慢性肾脏疾病患者中也会升高,在没有肾脏损害的全身炎症反应中也可以检测到NGAL水平升高。此外，NGAL还可用于检测无功能丧失的肾损害(亚临床AK1)，提示死亡率增加。胱抑素C也是一种功能性生物标志物，已广泛使用，可用于计算肾小球滤过率。胱抑素C分子量小，在肾小球中自由滤过，在肾小管几乎完全重吸收(99%)。多项研究表明胱抑素C也可预测AKI进展。TlMP2和IGFBP7是参与细胞周期阻滞的两个标志物,用于检测肾脏应激。TIMP2和IGFBP7可用于预测不同队列AKl的进展。与NGAL相反，TIMP2和IGFBP7不受并发症的影响。与AKI严重程度相同、但TIMP2和IGFBP7水平未升高的

13、患者相比,IMP和IGFBP7水平升高的AKl患者，预后更差。生物标志物也用来预测肾脏恢复。C-C基序趋化因子配体(CCL)14和dickkopf(DKK)-3可以区分持续性和暂时性AKIo这两种分子都是肾纤维化的标志物，认为是肾脏恢复的一个重要因素。一些研究已经确定CeLl4是预测持续性AKI的有效生物标志物。目前正在研究其他一些生物标志物来区分持续性和短暂性AKIo基于现有的证据，关于生物标志物使用的建议，在最近的ADQI共识声明中有相关推荐。建议使用生物标志物检测亚临床AKr（IS期），在不发生功能损失的情况下检测肾脏损伤。此外，ADQI建议进一步将AKI分为生物标志物阳性AKI和生物标

14、志物阴性AKIoAKI表型分析的局限性生物标志物对诊断AKl和确定临床转归是有用的。然而，在使用生物标记物进行表型分析时需要考虑它的局限性。由于并发症和药物等因素，生物标志物的准确性可能会有所不同，对生物标志物浓度变化的研究有限。研究应侧重于建立有效的临界值和标准化的测定技术，以便在不同的临床场景中获得一致和可靠的结果，就像对TIMP2*IGFBP7所做的那样。最后，生物标志物的识别能力仅是管中窥豹，然而AKl是一种复杂综合征，有不同的发展趋势。生物标志物应结合临床表现和其他工具一起诊断。AKI的个体化治疗预防是AKl最好的治疗，因为没有可行的治疗方法。下文中，我们将探讨如何以更个体化的方式来

15、解决这个问题。未来AKI治疗的可能路径如图2所示。*ft9-UHattIaKXyK3ut*a&）给na鲂芦眼r*t.eA住ICU金CIf报的述*，图2传统AKI治疗途径与未来可能的新型治疗途径比较当前的管理标准刀切吗？KDIGO指南建议对有AKI风险的患者实施一系列支持措施，包括密切监测肾功能，优化血流动力学和容量状态，实施功能性血流动力学监测，避免高血糖（目标范围IlO-150mg/dl）,并尽可能避免使用肾毒性药物。然而所有这些干预措施都与重大潜在风险相关。例如，对血糖水平进行更严格的限制；可能导致危及生命的低血糖症；血流动力学监测的实施与感染和出血风险增加有关；识别进展的AKl高危患者，

16、可获得更有针对性的治疗方法和更好的资源分配。虽然KDIGO指南建议在AKI高风险患者中实施集束化治疗，但研究表明，这些措施在日常实践中并未实施。更个体化的方法过去已经出现了一些更个体化的AKl治疗方法，血管加压药的差异化使用就是例子。虽然广泛认为去甲肾上腺素是标准的血管加压药，但可能并不适用于所有情况。最近一项研究表明，心脏手术后肾素水平的升高，与发生血管麻痹和AKI的风险增加有关，据推测肾素水平升高是内源性血管紧张素11缺乏的结果，其基础是血管紧张素转换酶（ACE）活性降低。因此使用外源性血管紧张素II作为血管加压剂可能具有积极作用，可以预防血管麻痹和AKI的发生。血管加压素，另一种临床可用的血管升压药，是另一种更个体化治疗方法，在降低心脏手术后AKl发生率方面显示出良好的效果。最近研究表明，不同的AKl亚表型，其对血管加压