类风湿关节炎新型标志物临床应用与展望.docx
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1、类风湿关节炎新型标志物临床应用与展望类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以手足小关节慢性炎症、骨质破坏受损为特征的自身免疫疾病。中国RA发病率0.42%,总患病人群约500万,男女比约1:4o目前RA的治疗原则是早诊断、规范治疗和定期监测病情,以实现缓解疾病发展、降低致残率。类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CyCIecitruIIinatedproteinantibodies,CCP)是国内外指南中明确的诊断标志物1。新近发现的抗氨基甲酰化蛋白抗体、14-3-3蛋白等在RA诊断,特别是CCP抗体阴性RA早期诊断和预后评
2、估具有重要潜在应用价值2。近十余年治疗RA的疾病改善抗风湿药(disease-modifyinganti-rheumaticdrug,DMARD)取得突破性进展,对接受甲氮蝶吟(methotrexate,MTX)为代表的传统合成药(conventionaIsyntheticDMARD,csDMARD)治疗效果不佳患者,在继续MTX治疗基础上,分别联合肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF-)抑制剂英夫利昔单抗(Inf1.iximab,IFX)、阿达木单抗(AdaIimumab,AD1.)、依那西普(Etanercept,ETA)、抗11-6受体单抗托珠单抗(Toci1.i
3、zumab,TCZ)和抗CD20单抗利妥昔单抗(Riti1.Ximab,RTX)等生物类药(bi01OgiCa1.DMARD,bDMARD)和包括JAK抑制剂(托法替尼,Tofacitinib)、T细胞共刺激抑制剂(阿巴西普,Abatacept)在内的靶向合成类药(targetedsyntheticDMARD,tsDMARD)等治疗,使部分常规传统药难以控制的患者病情得到有效缓解,但各种疗法存在个体差异,例如抗TNF-Q疗法约30%40%患者无效1,3o因此,RA标志物研究又迎来新挑战,即伴随诊断标志物。伴随诊断是指通过检测标志物预测患者对某类治疗药物的反应性。本文围绕新近发现的具有辅助早期诊
4、断、伴随诊断、评估病情的新型标志物,包括血清蛋白、细胞膜蛋白、非编码RNA,bDMARD及其抗药抗体(anti-drugantibodies,ADA)检测的研究进展、应用前景进行分析,以期推动有应用价值标志物早日转化、应用,实现RA早期精准诊疗,提高缓解率、降低毒副作用。一、血清蛋白指标1. 14-3-3蛋白:14-3-3蛋白是一类胞内分子伴侣蛋白,存在7种亚型:q/B、e、Y、Xt、和,此类蛋白可通过调控细胞的增殖、分化、代谢等多种途径参与机体生理病理过程,其中14-3-3蛋白被发现在RA患者血清和关节滑膜液中特异性升高。机制研究发现巨噬细胞在受到TNF-Q诱导发生坏死性凋亡时大量表达14-
5、3-3,而14-3-3以剂量依赖性诱导促进关节损伤直接相关的因子,如白介素(inter1.eukin,I1.)-1B、I1.-6、基质金属蛋白酶(matrixmeta1.Ioproteinase,MMP)1MMP3、MMP9和核因子B受体活化因子配体(receptoractivatorfornucIearfactor-BIigand,RANK1.)表达,促进RA发生和发展4o目前已明确14-3-3是极具应用价值的RA诊断标志物,14-3-3联合CCP抗体与RF联合CCP抗体相比,前组敏感度71%、特异度92%,后组虽然敏感度相同,但特异度仅84%。在特异度90%的前提下,早期RA血清14-3-
6、3阳性率58%,特别是在早期未分类关节炎中,血清14-3-3基线水平可作为预测患者发展成RA的风险评估指标。此外,血清14-3-3基线水平可评估关节滑膜炎症和骨质侵蚀程度和预测预后5,6o有学者分析149例RA患者分别接受MTX、AD1.TCZ.Tofacitinib治疗1年前后包括血清指标变化,发现治疗前血清14-3-3阳性(I1.o例,截断值WO.19ng/m1.)病情更重,14-3-3与C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)联合能有效评估疾病活动性。治疗后绝大多数患者14-3-3有不同程度降低,14-3-3水平阳性转阴患者患者具有更好的临床反应,其中TCZ治疗组(50例
7、)达到DAS28-ESR缓解患者(30例)的14-3-3的治疗前基线水平W0.4ng/m1.,表明14-3-3(0.4ng/m1.)是预测TCZ治疗缓解的独立预测指标7o2. MMP3:MMP家族是一类结构相似,能降解细胞外基质的内肽酶统称,其中MMP3亚型主要由关节滑膜细胞、软骨细胞产生,直接参与软骨胶原蛋白降解,是RA骨关节破坏的重要因子8o有研究证实RA关节滑膜及血清中MMP3水平与骨关节损伤程度呈正相关,血清MMP3指标单独应用诊断RA效能不及CCP抗体和RF,但在CCP抗体阴性RA中有较好的应用价值,其敏感度和特异度分别达63.6%和81.5%2oMMP3联合CRP和ESR可有效评估
8、RA疾病活动状态,甚至在早期RA患者CRP和红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)水平均正常,血清MMP3水平已出现异常9o有多个临床研究显示,经MTX治疗、或MTX联合IFX、AD1.TCZ.TOfaCitinib等治疗病情缓解者血清MMP3水平显著下降,在治疗过程中MMP3持续高水平预示治疗失败8,10o因此,MMP3不仅是CCP抗体阴性RA的有效诊断指标,也是评估疾病活动状态、预测预后的有效指标,常规临床应用有助于RA患者个性化医疗管理。3 .钙结合蛋白S100A89:S100A8/9是由S1.oOA8蛋白和SIOOA9蛋白组成的异二聚体,主要在
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