2023乙肝临床治愈新药研发进展.docx

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1、2023乙肝临床治愈新药研发进展抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）最主要的治疗策略，通过抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症及纤维组织增生，以减少肝衰竭、肝硬化失代偿以及肝细胞癌（HCC）的发生。然而，当前尚无可以完全清除感染肝细胞中的共价闭合环状DNA（CccDNA）的治疗药物，这也是不能实现CHB临床治愈的主要原因。近年来，随着不同靶点的新型药物不断进行研发和临床试验，探索新的治疗策略，实现CHB临床治愈之路也正在逐渐向前推进。CHB临床治愈现状与药物研发新靶点NAs经治仅部分人群可以获得临床治愈。由高志良教授牵头的珠峰项目5年中期数据分析（n=23,412例）显示，基线HBsAg平均水平为3

2、67.62IUmL,基线100IUmL患者临床治愈率为39.01%。抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为两大类（见图1）：直接抗病毒药物和免疫调节剂。直接抗病毒药物靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括siRNA、进入抑制剂、衣壳抑制剂、Adaptive ImmunityHBSAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等。免疫调节剂则通过调节人体免疫系统来增强对HBV的清除能力，主要包括治疗性疫苗、先天免疫防御途径（TLR-7/8激动剂）、宿主作用途径、单克隆抗体、PD-L1/PD-1抑制剂、其他免疫学物质等。此外，还有免疫球蛋白、PAPD5抑制

3、剂、MicroRNAxFXR激动剂、HBVCCCDNA抑制剂等其他靶点药物。CpAM:coreproteinallostericmodulators;HB:hepatitisBXprotein;IFN:interferon;IL:interleukin;KC:Kupffercells;mAb:monoclonalantibody;NA:nucleos(t)ideanalogue;NK(T):naturalkiller(Tcell);DC:plasmocytoiddendriticcell;PD-1:programmedcelldeath-1；TCR:Tcellreceptor图1.抗HBV药物

4、研发靶点02、RNA干扰疗法小核酸类药物，包括siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核甘酸），在HBV治疗中发挥重要作用。这些药物通过RNA干扰机制（图2）,靶向mRNA和pgRNA,有效抑制HBV抗原的产生和病毒复制；在降低HBsAg方面，小核酸类药物已初步显示出良好的效果2-3。SiRNA与ASO在研代表性药物包括VIR-2218等（表1）图2.RNA干扰疗法的作用机制表1.siRNA与ASO在研代表性药物类别I药物研究阶段AB-729Il期RG-6346Il期SiRNAVIR-2218Il期JNJ-3989Il期ASOBepirovirson川期ABH-137I期301、VIR-22

5、18VIR-2218是靶向HBV基因组HBX区域的SiRNA类乙肝新药。EASL2023公布的2期研究中，纳入非肝硬化、HBsAg50IU/mL、获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列，其中VIR-2218(200mg)每4周皮下注射1次，PEGIFN(180g)每周皮下注射1次。治疗完成后进行至少24周的随访。结果表明(图3),VIR-2218+PEGIFNa联合治疗时间越长，HBsAg降幅越大，HBsAg清除率越高。接受13齐IJVIR-2218联合PEGlFNa治疗44周的患者在治疗结束时HBsAg清除率显著提高(4/13,30.8%),这4例患者均产生anti-HBs

6、10mImLo在治疗结束后24周时，有2例患者(2/13,15.4%)HBsAg持续阴性。s5- *8n) css- Episxu b,bx CssStutfywwkHBsAg Mean change from baseline (LoguIUZmL) Mean (SD. n)Week 24I Week 36 IWeek 48 IIcohort 11.9-1.81.61VTR22186(0.25.15)(0.39,15)(0.42.15)-2.0-1.41.1VR22186Md bpe(MFFll2(0.69.15)(0.80.15)(083.15)Cohort312 (0.54.17)VW-

7、221816 PGFNx24(0.71.16)(0.66.16)Cohort 4-2.3 (0.86.16)-1.8 (12.16)-1.8 (1.71.16)VW-22186Cohorts2.1.2.329VIR-2218 13*(0.62.13)(0.81.13)(1.36.13)O BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W post-EOTpostEOTpost-EOTpostEOTpost-EOT100806040() 9ued一ted图3.VIR-2218PEGIFN朋关合治疗研究结果02.JNJ-3898JNJ-3

8、898联合NA治疗CHB患者的研究中，JNJ-3989是通过每四周一次、共三次的皮下给药方式进行治疗。而NA(ETV/TDF)则是在O至392天内持续给药。研究关注停药后患者的HBsAg应答情况，具体标准为从基线到392天HBsAg下降1logImLo研究结果显示，接受JNJ-3989治疗的患者HBsAg水平有明显的下降。尤其值得注意的是，在JNJ-3989停药48周后，有39%的患者具有持续的HBsAg应答。然而，停药8周后，患者的HBsAg水平呈现出回升的趋势。IIb期REEF-I研究(图4),对JNJ-3989联合JNJ-6379及NA治疗CHB患者的疗效和安全性进行了评估。研究的主要疗

9、效指标是第48周时满足NA停药标准的患者比例，该标准包括ALT低于正常值上限的3倍、HBVDNA低于检测下限、HBeAg阴性以及HBsAg低于10IUmL0研究结果显示，JNJ-3989200mg+NA组的疗效最为显著,达到主要疗效指标的患者比例最高，为19.1%。同时，该组患者获得HBsAg低于IOlUmL的比例最高，为33%;HBsAg低于100ImL的比例为72%;HBsAg的平均下降幅度达到2.58IogIOImLo此外，HBsAg清除率低于3%o由于JNJ-3989与JNJ-6379联合治疗的疗效不及JNJ-3989单药治疗，已停止对JNJ-6379的进一步开发。为了优化治疗效果,J

10、NJ-3989正在探索与其他治疗策略的联合应用。对照组*JNJ-6379(CAM)tJNJ-398940mg组本JNJ3989IOomH组主NJ若未达到NA停药标准 ,则继续NA治疗Week OWeek 48Week 96Figure. Primary endpoint response rate (*SE) at Week 48 (End of Treatment).图4. IIb期REEF-I研究:方法和结果三联组#在AASLD2023上公布的11期REEF-IT研究网，探索了siRNAJNJ-3989联合CAMJNJ-6379联合PEG-IFNa治疗CHB患者的有效性。纳入18-55岁的

11、非肝硬化、HBeAg阳性的慢性HBV感染者，目前未接受治疗或未接受治疗，筛查HBVDNA水平20000ImL和正常ALT107ImL患者。患者接受JNJ-3989200mgQ4W+NAJNJ-6379250mgQD治疗36-52周（诱导期）,随后加用PegIFN-a2a180mcgQW治疗12周（巩固期）。主要终点是停止所有治疗后24周HBSAg血清学清除的患者比例，并观察EOT和随访24周（FU24）时病毒标志物（HBSAg、HBVDNA、HBeAg）的变化。研究观察到66.7%的患者HBVDNALLOQ,91.7%的患者HBVDNA3 09 IUmL rducon. M Iogm MJ/m

12、L reductionM gW Xrs Red图5.HBsAg下降和清除率与HBV-DNA下降幅度(引自讲者幻灯)Ifl-2t ,f. lll.l304060ao IOO02040g8100Time (weeks)Ti me (weeks)incttonphMCOmoMMton phow8ph图6.HBsAg及HBeAg清除及变化（弓I自讲者幻灯）03Xalnesiran(RG6346)Xalnesiran（RG6346）是一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物,正在开展的一项II期平台型研究主要探究其联合NUCz使用或不使用PegIFN-或Ruzotolimod（种TLRs7激

13、动剂）的有效性。AASLD2023公布了部分试验数据。结果表明,Xalnesiran单药、XaIneSiran+ruzotolimodsxalnesiran+Peg-IFN-区台疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%停药随访24周的HBSAg清除率分别为6.7%.11.8%和23.3%（图7）。 HBsAgtossobservedonlyinpatientswithbaselineHBsAg1000IUmL HBsAgseroconversion: n=6xalnesiran+Peg-IFN- n=1alnesiran*ruzotolimod n=1Xalnesiran100mg图7.Xalnesiran联合或不联合ruzotolimodxPeg-IFN-O台疗48周的HBsAg清除率04Bepirovirsen反义RNA是指与mRNA互补的RNA分子，能够与mRNA特异性的结合，从而抑制该mRNA的翻译。基因编辑是一种精确修改人类基因的技术，通过将外源DNA片段插入靶细胞基因组的特定位点来达到目的。目前在研的反义RNA及基因编辑方法如表2o表2.目前在研的反义RNA及基因编辑方法类别/药物名称作用机制生产企业批准状态反义RNA:与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成Bepirovirsen病毒蛋白抑制剂IonisPharma,USAwithGSKI