病理生理学整理9.应激.docx

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1、应激定义：是指机体在感受到各种因素的强烈刺激时，为满足其应对需求，内环境稳态发生的适应性变化与重建。第一节概述一、应激原概念：引起应激反应的各种因素统称为应激原分类：环境因素、社会心理因素二、应激反应的种类（一）躯体性应激和心理性应激（二）急性应激和慢性应激（三）生理性应激和病理性应激第二节应激时机体功能代谢改变及机制一、应激的神经内分泌反应及机制（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统LSAM的变化一 蓝斑（脑干）NE能神经元中枢1 .结构基础|下行 脊髓侧角室旁核CRH神经无I启动HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺皮质）交感神经一I肾上腺髓质去甲肾上腺索| （可升高1045倍）肾上腺素 （升高4一6倍

2、）12 .中枢效应表现：兴奋、警觉、专注和紧张；过度激活则会产生焦虑、害怕或愤怒等情绪反应原因：与蓝斑去甲肾上腺素能神经元上行投射脑区中（杏仁体、海马、边缘系统、新皮质）的去甲肾上腺素（NE）水平升高有关。3 ,外周效应（1）增强心脏功能：交感兴奋和儿茶酚胺的释放导致心率加快、心肌的收缩力增强，从而提高心揄出量。（2）调节血液灌流：皮肤、内脏血管收缩及能状血管扩张而保证心、脑血供。（3）改善呼吸功能：支气管扩张及改善肺通气状态而充分供氧。(4)促进能量代谢：胰岛素分泌减少(兴奋受体)、胰高血糖素分泌增多(兴奋0受体)，促进糖原与脂肪分解，以供能。(5)不良影响：皮肤与腹腔脏器块血，胃肠道粘膜糜

3、烂、出血、溃疡，促进血栓形成，心肌块血、严重时引起致死性心律失常。(二)下丘脑-垂体-肾上朦皮质激素系统的变化1 .结构基础杏仁复合体、海马结构、边缘皮层中枢位点I|上行下丘脑室旁核CRH能神经元tI下行垂体前叶(AcTH分泌增多)I肾上腺皮质(分泌糖皮质激素增多)2 .中枢效应适量的CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)分泌增加可使机体保持兴奋或愉快感，是有利的适应反应。而CRH过度分泌，特别是慢性应激时的持续分泌，导致适应机制障碍，出现焦虑、抑郁、学习与记忆能力下降、食欲和性欲减退等。3 .外周效应外周效应主要由GC(糖皮质激素)介导。正面作用：(1)有利于维持血压：儿茶酚胺发挥心血管调节活性

4、需要GC的存在，这被称为GC的允许作用。(2)有利于维持血糖：促进蛋白质分解、葡糖异生，补充肝糖原储备，使血糖升高，保证能量供能。(3)有利于脂动员：对儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素的脂动员具有允许作用，促进脂肪分解和供能。(4)对抗细胞损伤：CC的诱导产物脂调蛋白对磷脂酶A2的活性具有抑制作用，从而可抑制膜磷脂的降解，增强细胞膜稳定性，减轻溶酶体酶对组织细胞的损害，对细胞具有保护作用。(5)抑制炎症反应：通过抑制炎症介质、细胞因子如白三怖、前列腺素等合成与释放，发挥抗炎抗过敏作用不利影响：(1)抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低(胸腺、淋巴结缩小等)；(2)生长激素减少导致生长发育迟缓；(3

5、)抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调；（4）抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻；（5）引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗;（6）引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向。（三）其他神经内分泌反应1 .膜高血糖素增加和胰岛素减少：交感神经兴奋所致，通过B-受体刺激胰岛A细胞分泌胰高血糖素增加，通过-受体抑制胰岛素分泌。2 .联固酮和抗利尿激素增多：维持血容量3 .B-内啡肽增多：应激原刺激腺垂体合成增多，使应激时痛域增高，减少机体不良反应（应激镇痛）。三、急性期反应和急性期蛋白（一）概念急性期反应：应激由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高。这些蛋白质被称为急

6、性期反应蛋白（APP）,属分泌型蛋白。少数的蛋白在急性期反应时减少，被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。（二）APP产生机制主要由肝细胞合成，单核巨噬细胞、成纤维细胞可产生少数急性期反应蛋白。（三）APP生物学功能1 .抗感染：参与激活补体系统，介导先天性免疫应答，从而发挥抗感染作用。2 .抗损伤：APP中有蛋白酶抑制物，抑制蛋白悔活性。3 .调节凝血和纤溶：在组织损伤早期，增加的凝血因子，可促进凝血，有利于阻止病原体及其毒性产物的扩散。在凝血后期，纤溶酶原增加可促进纤溶系统的激活和纤维蛋白凝块的溶解，有利于组织修复。4 .结合运输功能：结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白

7、等可与相应物质结合，避免过多的游离铜、血红素等对机体的危害。（四）APP相关特性9-2急性期反应鬣白的相关特性成分反应时间（小时）分子（kD）正常血浆浓度（mgml）急性期反应地加懦.度C-反应蛋白6101051000倍血清淀粉样聚门6TO1601000倍l酸性糖蛋白24400.6-1.223倍al赫糜蛋白醉IO680.3-0.623倍结合珠蛋白2410.5-2.023倍纤堆蛋白原24340Z.0-4.023倍铜蓝/白48-721510.20.650%补体成分C348-721800.75-1.6550%四、细胞应激反应定义：细胞应激反应是指在各种有害因素导致生物大分子（如膜脂质、蛋白质和DNA

8、）损伤、细胞稳态破坏时，细胞通过调节自身的蛋白表达与活性，产生一系列防御性反应，以增强其抗损伤能力、重建细胞稳态。（一）熬休克反应1 .概念：在热应激（或其他应激）时细胞新合成或合成增加的一组热休克蛋白HSP（又名应激蛋白），主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质，可增强细胞对应激原作用的耐受能力和抵抗能力。2 .HSP分类：HSP是一组广泛存在于生物体中，结构高度保守的胞内蛋白质。分子量从15KD至IloKD,按分子量大小分成四个主要家族HSP90、HSP70、HSP60、和小分子HSP。3HSP功能：HSP主要参与蛋白质的折受、转位、复性和降解等生化过程，被称为分子伴侣。HSP可通过其C末

9、端的疏水区与新合成或变性蛋白质暴露在分子表面的疏水区域结合，并依赖其N端的ATP薛活性，帮助蛋白质进行正确折叠，促进变性蛋白质复性，防止蛋白质聚集；而当蛋白质损伤严重而不能复性时，HSP则协助蛋白酶系统对它们进行降解。因此，HSP可增强细胞应对有害刺激的抗损伤能力，从而发挥非特异性保护作用。4 .HSP的表达调控：正常情况下，大多数HSP在细胞中有不同程度的基础表达，即组成性表达；应激状态下，HSP表达水平进一步升高，称诱导性表达。有些HSP在正常状态下表达水平很低，应激状态下急剧升高。5 .热休克因子：正常时HSP与一种细胞固有表达的因子（HSF）结合，HSP与受损蛋白结合时放出游离的HSF

10、,游离的HSF倾向于聚合成三聚体，并向核内移位与热休克基因上游的启动序列相结合，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白质水平起防御、保护作用。（二）氧化应激正常生理条件下，机体的氧化-抗氧化（即还原）能力保持相对的稳态。一方面，机体自身会产生具有氧化作用的自由基；另一方面，机体可通过抗氧化系统来清除自由基。定义：由于内源性和（或）外源性刺激使机体自由基产生过多和（或）清除减少，导致氧化-抗氧化稳态失衡，过多自由基引起组织细胞的氧化损伤反应称为氧化应激。意义：氧化应激通过其氧化反应调节许多生理过程和生化反应，也可激活机体的抗损伤反应。五、应激的心理行为反应（一）情绪反应（二

11、）行为反应（三）心理自卫第三节应激和疾病应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病。应激相关性疾病：应激在疾病的发生发展中是一个重要原因和诱因，对这些疾病成为应激相关性疾病。（一）心源性猝死心源性猝死是最严重的应激性疾病，其前奏往往是致死性心律失常。精神神经因素，如强烈的情绪反应或心理应激，是致死性心律失常和心源性猝死的重要原因。交感-肾上腺髓质的强烈兴奋，会引起能状动脉痉挛，在能状动脉和心肌已有病理损害的基础上，加重心肌缺血，导致心肌纤维断裂、心肌细胞的凋亡和坏死；此外，还可引起心肌也活动异常，诱发室性期前收缩，降低心室纤颤的阈值，严重时可诱发致死性心室纤颤，导致猝死。（二）冠状动脉性心脏病定义：

12、由于能状动脉的功能性痉挛或粥样硬化，导致其管腔阻塞，心肌块血、缺氧而引起的心脏病称为乳状动脉性心脏病，简称能心病O原因：脂代谢紊乱、血流动力学改变和能状动脉壁的病变是影响能心病的直接因素。心理应激是能心病发生、加重和复发的重要诱因。作用机制：如应激时糖皮质激素的持续升高可影响到胆固醇代谢，使血胆固醇水平升高；交感兴奋引起的急性期反应可使血液黏滞度和凝固性升高，促进血管损伤部位（如粥样损伤部位）的血栓形成，引起急性心肌块血、心肌粳死。（三）高血压过度的脑力工作负荷、持续紧张、长期精神刺激、烦恼、焦虑等可使心理长期处于紧张状态。1 .应激可激活交感-肾上腺髓质系统和RAA系统，导致小血管收缩，外周

13、阻力增大；2 .糖皮质激素的持续升高可增加血管平滑肌细胞对儿茶酚胺的敏感性。3 .持续的交感兴奋还可引起血管壁增生变厚，对交感冲动的反应性增加。4 .酸固酮与ADH分泌增加，可促进水钠潴留。这些因素综合作用，可促进高血压的发生和发展。二、应激与消化道疾病（一）功能性胃肠病功能性胃肠病（FGID）是一类具有消化道症状而没有明确的器质性病变或生化指标异常的胃肠道疾病。所有FGlD的发病都与心理因素有直接或间接的关系，其机制可能与应激抑制胃排空及刺激结肠运动有关。（二）应激性溃痛定义：应激性溃疡是指由强烈应激（如严重创伤、大手术、重病等）导致的胃、十二指肠黏膜急性病变。主要表现：糜烂、浅溃疡、渗血等

14、，严重时可发生胃肠道穿孔和大出血发生机制：1 .胃肠黏膜缺血：由于交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，特别是胃肠黏膜的块血块乳，可造成胃肠黏膜的损害。黏膜的缺血，以及应激时明显增加的糖皮质激素导致的蛋白质合成减少而分解增加，使得胃肠黏膜上皮细胞再生和修复能力降低，这些成为应激时出现胃黏膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。2 .黏膜屏障功能降低：黏膜缺血使上皮细胞能量不足，不能产生足量的碳酸氢盐和黏液，而糖皮质激素可使盐酸和胃蛋白酶的分泌增加，胃黏液分泌减少，致使黏膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖于黏膜表面的碳酸氮盐-黏液层所组成的胃黏膜屏障遭到破坏。黏液减少使黏膜屏障功能降低，胃酸

15、中的H反向逆流入黏膜增多，而碳酸氢盐减少，又导致中和胃酸的能力减弱。而在应激的状况下，因黏膜血流量的减少不能及时将弥散入黏膜的印运走，可使H*在黏膜内积聚而造成损伤。3 .其他损伤因素：如胆汁逆流在胃黏膜缺血的情况下可损害黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高，H反向逆流入黏膜增多。此外，一些损伤性应激时氧自由基对黏膜上皮的损伤也与应激溃疡的发生有关。三、应激与精神神经疾病（一）应激性精神障碍1 .急性应激障碍2 .创伤后应激障碍3 .适应障碍（二）抑郁症四、应激与免疫相关疾病1、自身免疫病（机制不清）许多自身免疫病都又可找到明显的精神创伤和心理应激因素，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘病等。2、免疫抑制表现为病人对感染的抵抗力下降，易发生呼吸道感染等。五、应激与内分泌和代谢性疾病S9.6应激时糖,脂肪、蛋白质代谢的变化及其主鬟机制1、应激与生长轴和甲状朦轴