2023年慢性肾脏病血管钙化研究进展.docx
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1、2023年慢性肾脏病血管钙化研究进展慢性肾脏病(CKD)已成为继心脑血管病、肿瘤之后又一严重威胁人类健康的慢,雌病,CKD患者常并发心血管疾病(CVD)致使其死亡风险显著增加。血管钙化是CKD患者并发CVD的结构基础。因此,探索CKD患者血管钙化的分类、发病机制及治疗进展显得尤为重要。本文将从上述方面介绍CKD患者血管钙化相关研究的进展。一、CKD患者血管概述CKD患病率逐年上升,全世界CKDl5期总患病率约13.4%,其中CKD35期患病率占10.6%川。在中国CKD患者高达1亿多人,终末期肾病患者有100200万人2,CVD是CKD患者主要的致死原因,占CKD患者全部死因的40%50%,风
2、险显著高于普通人群3。随着肾小球滤过率的下降,CVD的风险逐渐增加。其中血管钙化是慢性肾衰竭患者常见的合并症,指的是血管壁上钙磷的异常沉积,在临床中主要表现为羟基磷灰石4,是引起CKD患者发生CVD和全因死亡的强预测因素5,也是CVD发生率和病死率增加的独立危险因素6。在我国透析人群中,血管钙化患病率达到77.4%。其中血液透析为80.8%腹膜透析为65.1%,这些患者中,有68.3%为冠状动脉钙化,46.8%为腹主动脉钙化,29%为心脏瓣膜钙化7。因此,早期预防和治疗血管钙化对于改善CKD患者的预后具有重要的临床意义8。二、CKD患者血管钙化分类CKD患者血管钙化有2种不同的表型,为内膜钙化
3、和中膜钙化。内膜钙化主要是炎症驱动,与动脉粥样硬化斑块密切相关,而中膜钙化被认为是CKD中血管钙化的典型形式。血管中膜主要由平滑肌细胞(SMC)组成,而中膜钙化也被称为Monckebergs硬化,主要是弹性内层出现线性沉积的羟基磷灰石晶体钙,无炎症反应细胞和脂质沉积。中膜钙化可使血管僵硬,顺应性降低,不造成管腔狭窄,是CKD患者的特征性血管变化,也是终末期肾病患者CVD死亡的一个有力的预测因子9。三、CKD患者血管钙化机制在人们的传统观念中,血管钙化是血液中钙磷过饱和沉积在细胞和组织间的被动过程,近年来发现它是受基因调节、由细胞介导、与骨发育相似的主动调节过程10、11。关键是血管平滑肌细胞(
4、VSMC)在钙磷及促炎因子等的综合作用下转分化为成骨样细胞。CKD血管钙化发病机制研究的不断明确,将为临床更好地防治血管钙化发生提供依据。钙磷调节失衡、炎症和氧化应激、血管钙化促发抑制因素失衡和传统因素等共同导致了CKD患者的血管钙化。钙磷调节失衡VSMC与成骨样细胞都起源于骨髓间充质干细胞,在高磷或高钙因素刺激下,VSMC细胞表型可以由收缩表型转变为成骨样细胞表型12。而CKD患者肾脏排泄功能下降,磷离子排泄减少,会出现血磷升高,可直接诱导VSMC转分化为成骨样细胞。同时也可以间接通过促进甲状旁腺激素(PTH)释放,引起继发性甲状旁腺功能亢进,CKD致使由肾脏产生的1,25二羟维生素D3缺乏
5、也可以导致继发性甲状旁腺功能亢进,造成骨细胞与破骨细胞增殖活跃,骨转运不断地增强。而高PTH与增加CVD和全因死亡风险相关,可作为心血管系统的独立危险因素13。炎症和氧化应激炎症因子中的C反应蛋白和白介素-6与血液透析患者的血管钙化呈正相关14。炎症可以通过干扰低密度脂蛋白受体通路,加速CKD患者的血管钙化15,也可以通过刺激内皮细胞释放骨形态发生蛋白促进VSMC向成骨样细胞转化。氧化应激的产物活性氧会对细胞膜表面和血中脂质过氧化、炎症、高血糖、高同型半胱氨酸及高2微球蛋白可增加活性氧产生,从而促发血管钙化。血管钙化促发抑制因素失衡(1)人体内存在许多天然的钙化抑制因子,主要包括胎球蛋白A、焦
6、磷酸盐、基质Gla蛋白(MGPl骨形成蛋白-7、骨保护素等,这些内源性钙化抑制因子减少也是导致血管钙化的重要原因。在生理条件下,血管壁中的磷酸钙沉积物可引发钙化,胎球蛋白A和焦磷酸盐可通过抑制磷酸钙的形成和沉积抑制血管钙化,CKD患者血浆焦磷酸盐的含量与血管钙化的程度呈负相关16。MGP是分布在软骨、骨髓和动脉壁的细胞外基质蛋白,通过与钙、磷离子形成复合物等阻止钙磷聚集来调节钙化途径,而且它作为维生素K依赖性循环蛋白,当CKD患者的维生素K减少时,会导致MGP活化受抑制17,骨形成蛋白-7是肾脏表达的钙化抑制物,CKD患者其含量减少,加速血管钙化。骨保护素抑制破骨细胞形成与活化,可以作为终末期
7、肾病患者心血管事件发生和全因死亡率的预测指标18。(2)血管钙化的促进因子包括成纤维细胞生长因子23(FGF23BMP-2、碱性磷酸酶(ALPX磷酸叫I跺酚等。FGF23主要由成骨细胞分泌,调节骨和矿物质代谢,在CKD患者各个阶段FGF23水平与血管钙化独立相关19。且FGF23的生理功能大部分借助Klotho蛋白实现的,在CKD患者中,肾脏Klotho蛋白相关表达降低20,患者体内Klotho水平降低,相应靶器官即出现FGF23抵抗,导致体内FGF23水平增高,从而引起CKD的各种并发症21,如甲状旁腺功能亢进、骨营养不良22、左心到巴厚23、24、肾性贫血25及血管钙化。BMP-2可以抑制
8、VSMC增殖,促进其凋亡和细胞表型转化,加速血管钙化。ALP主要来自于肝脏和骨骼,ALP有4种同工酶,其中非组织特异性ALP在血管中过表达能诱导血管钙化,与CKD患者的心血管表型类似。磷酸口即朵酚可以通过引起血管内皮的氧化应激来导致钙化。传统因素CKD患者往往合并糖尿病和高血压等基础疾病,加上高龄、吸烟、高血脂、肥胖、营养状况欠佳和既往心血管疾病史等,都是血管钙化的独立危险因素。终末期肾病患者透析液中的钙浓度也有一定的影响和调节作用。四、CKD患者血管钙化的治疗钙磷的控制最根本的是控制钙磷的过多摄入。有证据表明,低磷饮食同时使用磷结合剂治疗非透析CKD患者血磷、尿磷和蛋白质分解代谢率可显著降低
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