中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识.docx

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1、中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识目前，3种抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)分别为恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine,T-DM1)、Trastuzumabderuxtecan(T-DXd,又称DS-8201)和戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应证已被美国食品药品监督管理局(FOOdandDrugAdministration,FDA)批准，其中T-DM1和戈沙妥珠单抗在国内也已获得批准。本文列出了针对需特别关注的以及常见的一般不良反应或不良事件的管理共识，以供临床医师参考。推荐意见1大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物

2、和(或)其代谢物介导的。靶点选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。推荐意见2不同抗人表皮生长因子受体2(humanepidermaIgrowthfactorreceptor2,HER-2)ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。在T-DXd和T-DM1治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化，并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性。接受ADC治疗的患者一

3、旦疑诊间质性肺疾病(interstitia1.Iungdisease,I1.D)或非感染性肺炎，应严格进行ADC剂量调整或终止用药，并考虑立即开始糖皮质激素治疗，同时请呼吸科和影像科会诊。推荐意见3血小板减少为接受T-DM1治疗患者最常见的药物不良反应。在ADC治疗期间，应常规监测血小板计数，若出现血小板减少，应及时按说明书调整T-DM1剂量或停药。血小板减少22级时给予升血小板药物，血小板减少4级时可考虑输注血小板。必要时请血液科会诊。推荐意见4ADC治疗期间可能出现眼部不良反应，眼部不良反应将影响患者的生活质量，多数情况下经暂停用药以及给予对症支持治疗后可逆转。必要时请眼科医师会诊，以制定

4、和优化监测与干预方案。推荐意见5中性粒细胞减少和贫血为ADC药物治疗中常见的不良反应。在开始ADC治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数，并根据临床指征增加监测频次。在戈沙妥珠单抗治疗期间，对于已知尿甘二磷酸葡萄糖醛基转移酶1A1(uridinediphosphate-gIucuronosyItransferase1A1,UGT1A1）活性下降的患者应密切监测。若出现中性粒细胞减少或贫血，应及时按说明书调整用药剂量或停药，必要时给予造血生长因子或输血。发热患者应预防或治疗相关感染。目前无证据支持戈沙妥珠单抗治疗之前或过程中需常规进行UGT1.A1.基因型检测。推荐意见6左心室射血分数(1.eft

5、ventricuIarejectionfraction,1.VEF)降低是曲妥珠单抗的一个已知风险。1.VEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予T-DM1或T-DXd治疗。开始治疗前以及治疗期间应根据临床指征定期评估1.VEF。ADC治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭，按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭，并永久停止ADC治疗。推荐意见7接受T-DM1治疗的患者中已观察到严重的肝不良反应。在开始T-DM1治疗之前以及每次给药之前应监测肝功能。应根据肝脏酶学、胆红素等实验室检查结果的变化以及肝脏影像学检查结果，必要时行病理组织学检查，及时调整用药剂量或停止治疗。推荐意见8戈沙妥珠

6、单抗可能导致严重腹泻，应密切监测，及时处理，必要时给与补液和电解质支持治疗。早发型腹泻如无禁忌证，可使用阿托品预处理和控制。对于迟发型腹泻，需要考虑腹泻是否与感染相关，若排除了其他明确的感染原因,可立即使用洛唳丁胺。推荐意见9ADC治疗期间可能发生周围神经不良反应。当患者不能耐受或合并功能损害时，应评估延迟给药、减量、选择替代方案或终止治疗的适宜性。推荐意见10ADC治疗可能引起输液相关反应。制定治疗方案前，应充分了解患者的药物过敏与输液相关反应既往史。输注T-DXd,T-DM1及戈沙妥珠单抗时，应遵循严格的输注时限要求，并持续密切观察至输注结束后至少30minoT-DXd.T-DM1首次输注

7、时长应90min,如无输液相关不良反应，则后续疗程输注时长可30mino戈沙妥珠单抗首次输注时长应3h,若耐受良好，后续输注时长可保持在12h；在每次给予戈沙妥珠单抗之前，推荐通过预处理方案来降低输液反应风险。一、治疗乳腺癌ADC的简介和临床数据ADC是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体(monoc1.ona1.antibody,mAb)通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内

8、溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC在乳腺癌治疗领域中发展迅速,FDA批准的12种ADC中有3种具有乳腺癌适应证。HER-2为探索最多的靶点，其他靶点包括滋养层细胞表面抗原2(trophob1.astceI!-surfaceantigen2,TR0P-2)、1.IV-1(锌转运蛋白ZIP6)和HER-3。第二代ADC的代表药物T-DM1先后于2013年和2019年获得批准作为HER-2阳性乳腺癌大于等于二线以及辅助强化治疗。近年来，T-DXd与戈沙妥珠单抗也进入了乳腺癌治疗指南推荐，另有3种ADC药物Trastu

9、zumabduocarmazine(SYD985)、ARX788.维迪西妥单抗(RC48)已进入乳腺癌临床试验阶段。截至2022年5月在乳腺癌领域获得适应证批准或取得探索成果的ADC以及这些ADC在晚期乳腺癌中的关键研究数据见表1和表2o二、ADC不良反应的作用机制大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。1 .mAb：靶点的

10、选择性及其在肿瘤组织与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的，因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点的靶向不良反应(即药物抗肿瘤活性)和肿瘤外不良反应(又称靶外不良反应，即药物不良反应)。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由Fc或甘露醇受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上，无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。2 .有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。前者中应用最广的化合物为美坦辛衍生物如emtansine(DM1)和ra

11、vtansine(DM4)或澳瑞他汀如澳瑞他汀E(monomethyIauristatinE,MMAE)和澳瑞他汀F(monomethyIauristatinF,MMAF)oADC中使用的大多数有效载荷是强效的，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少，MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关，DM1.可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少，DM4最常见的相关不良反应为眼部不良反应，卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全，SN-38(伊立替康活性代谢物）早期研究常报告中性粒细

12、胞减少。3 .连接子：连接子本身并不驱动不良反应，但其在血液循环中的稳定性对有效载荷释放不良反应有相当大的影响，决定了后者的不良反应是靶点特异性的（杀伤肿瘤细胞）还是广泛的（损伤正常细胞）。4 .偶联过程：ADC偶联过程决定了实际药物抗体比（drug-to-antibodyratio,DAR）相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布宽泛，会增加药物不良反应，降低治疗效果。因此，DAR的均一性是ADC设计的重要参数。T-DXd和戈沙妥珠单抗具有较为独特的设计，DAR分别达到8和7.6,同质性增强，拓宽治疗指数。三、ADC不良反应的表现、监测、管理和

13、建议ADC不良反应的表现、监测、管理和建议将分为特殊关注和常见不良反应两类，按照器官系统总结目前已获得乳腺癌适应证以及在研ADC的血液学与非血液学不良反应分级标准见表3,发生机制、发生率见表4,临床特点、监测管理以及相应的剂量调整方案见表5o（一）需要特殊关注的不良反应1 .肺不良反应I1.D即弥漫性肺实质疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。I1.D不仅破坏间质床，还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管)，并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。药物诱导为I1.D的已知病因之一。抗HER-2ADC引起的肺损伤具体作用机制尚不明

14、确，一部分可能与其有效载荷相关，例如动物模型显示，T-DXd导致肺损伤的病理生理机制可能与不依赖于靶点的肺泡巨噬细胞摄取T-DXd有关。(1)临床特点：I1.D最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型体征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率CT(high-reso1.utioncomputedtomography,HRCT)典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。

15、在抗HER-2的ADC中，T-DXd的I1.D相关死亡率最高(1.7%2.2%),其他HER-2ADC(包括T-DM1、Trastuzumabduocarmazine在内)I1.D相关死亡率为0.1%0.6%oDESTINY-BreastOI研究显示，任何等级I1.D至I1.D的发生中位时间为193d,大多数I1.D发生于T-DXd治疗后的第1年(随访20.5和11.1个月时，任何级别I1.D发生率分别为15.2%和13.6%,5级I1.D发生率分别为2.7%和2.2%）o首个全球头对头I1.1.期研究DESTINY-BreastOS研究中，T-DXd组与T-DM1组I1.D发生率分别为10.

16、5%（12级I1.D发生率为9.7%,无45级I1.D发生）和1.9%（均为12级I1.D）。由于该研究入组患者接受T-DXd治疗线较早（二线），因而I1.D结果相对于DESTINY-BreastOI研究（中位治疗线数为六线）有所改善；另外的积极因素可能为该研究遵循了最新指南，在T-DXd相关I1.D或非感染性肺炎的监测、诊断与管理方面更有前瞻性。与非亚裔患者比较，T-DXd治疗的亚裔乳腺癌或实体瘤患者发生任何级别I1.D的潜在风险升高，但23级I1.D风险相当。其他相关的潜在风险因素推测为基线期氧饱和度、中重度肾功能不全、合并肺部病变等。（2）监测管理：药物诱导的I1.D或非感染性肺炎为排除性诊断。检查方法包括全血细胞计数和放射影像学检查，HRCT的敏感性更高。若病史与辅助检查仍无法明确诊断，可采用支气管肺泡灌洗镜等侵入性检查。肺活检应根据患者个体化需求而定。全面的肺功能检测和