mRNA疫苗行业分析报告.docx

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1、mRNA疫苗行业分析报告2020年，突如其来的新冠疫情席卷全球。新冠病毒传播速度快,感染面积大，毒株易变异等特点，导致疫情防控难度升级。为建立疫情防护屏障，人们需要在短时间内研发生产相应疫苗，并且快速、大规模生产和接种。传统疫苗受制于研发周期长、成本高、生产难度大等原因无法快速高效地应对新冠快速传播和病毒变异迅速的特点。如，灭活疫苗或减毒疫苗从临床到上市研发周期长达10年，花费高达5-7亿美元。另外，传统疫苗涉及病原体，因此对疫苗的安全性、生产难度提出了较高要求。面对全球性的疫情，如何快速、高性价比的控制病毒传播成为人类共识。消失在人们视野中多年的mRNA疫苗，因其苗研发周期短、生产相对简单，

2、在这场疫苗竞赛中，崭露头角，重新获得了科学家、产业界人士的关注，并且对mRNA技术的最大化利用，造福人类健康,有了更加明确的方向和落地场景。目录1.mRNA技术介绍1. 1mRNA的定义1.2InRNA的发展历程1. 3mRNA的应用领域3. mRNA疫苗的优势4. mRNA产业的市场分析5. mRNA产业的产业链分析6. mRNA重点企业介绍7. 总结与展望1.ImRNA技术介绍1. 1mRNA的定义mRNA（信使核糖核酸）通过“翻译”指导蛋白质的生产，是由DNA模板转录而来，携带遗传信息，指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及胞外蛋白。dna因子mRNARNAA蛋白质图1:mRNA转录翻译过程1.

3、2 mRNA的发展历程1953年，Watson和Crick提出了具有“创世纪”意义的DNA双螺旋结构。1960年，FranoisJacob和MatthewMeselson通过噬菌体感染大肠杆菌确定了细胞内存在一种将细胞核里的遗传信息转移到细胞质的机制。于是，1961年他们提出了RNA假说：细胞内应该有一类充当信使的RNA分子，它们由许多不同的mRNA分子组成，每一种mRNA在核甘酸序列与DNA上的基因序列互补，然后被运输到细胞质为蛋白质合成提供模板。在一种蛋白质合成结束以后，它的mRNA将离开核糖体，为其他的mRNAs“让路”。1964年，SydneyBrenner利用T4噬菌体感染重同位素标

4、记的细菌，证明了mRNA假说是正确的，也从侧面验证了中心法则(geneticcentraldogma)omRNA以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成后，含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，即可作为蛋白质生物合成的直接模板。mRNA仅占总RNA的2%5%,但种类繁多，代谢十分活跃，半衰期极短，甚至会在合成后数分钟内被分解。2020年12月11日，FDA授权一款运用mRNA技术研制的新冠疫苗的紧急使用许可，这是历史上首个mRNA技术路线上市的疫苗。19611990年理论发现1990年全球首次发&小鼠体内体外转业mRNA的报告mRNA的具体机制和作用以及其作为“指挥官”的发展

5、潜力。r，19902009年修饰技术突破实现从动物到人体的突破，mRNA技术处广不断突破阶段.化学修饰可降低mRNA免疫原性,2009年T次农人体上应用癌症免疫治疗.，20092020年递送技术2009年LW递送系统首次申请C利.2015年首个LNP递送系统发苗进入临床LXP递送技术和修饰技术日渐成熟给mRXA行业带来充足动力，多项mRNA疫苗进入临床.2020-至今商业化开启全球首个mRNA附业化产超mRNAT273上巾随行前期的技术积累逐渐成熟以及资本市场的助力.mRA技术将进入快速发展的斑金卜年.图2：mRNA发展历程1.3 mRNA应用领域mRNA因其技术优势，理论上能够表达任何蛋白质

6、，可以防治多种疾病，因此mRNA可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前mRNA可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T/M等，总体可分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物，其中预防疫苗领域的布局最丰富，其次是治疗药物领域。NatureReviewsDrugDiscovery在2021年发文分析了全球31家mRNA公司，有77%的公司至少拥有至少一款mRNA预防性疫苗的公司达77%,拥有至少一款mRNA治疗性疫苗的公司达35%,拥有至少一款mRNA治疗性药物的公司达55%。在76款预防性疫苗中，22%是用于预防COVIDT9感染，77%用于预防其他感染性疾病；在32款治疗性疫苗

7、中，2196与癌症相关；在72款mRNA治疗性药物，肿瘤药占13%,罕见病药物占20%,呼吸疾病药物占17%oa Prophylactic vaccines317623%COVID-1914 Uncertain77% Proportion of companies with at least one candidate of this typeOther infectious diseases图3：mRNA应用分布比例从产品开发进度上看，已有mRNA预防性疫苗产品获批上市或获得紧急使用授权(EUA),分别来自辉瑞/BioNtech和MOdernaomRNA治疗性疫苗和治疗性药物目前尚无获批的产

8、品。总体而言，mRNA产品大多处于I期和临床前开发阶段。76(42%)3%72 (40%)32 (18%)12%25%87%81%69%Approved/EUAPhaseIlTherapeuticsPhaseIPreclinicalProphylacticvaccinesTherapeuticvaccines1.4 mRNA技术壁垒以mRNA疫苗为例，生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的优化、生产工艺放大等诸多环节，每个环节都有关键技术壁垒或者工艺难点需要解决，如递送系统的专利问题、分子结构的优化等。合适递送系统：mRNA分子较脆弱，基于这一特点，mRNA药物需借助递送系统进人体内从而

9、发挥作用。因此找到合适的递送系统便成为最关键的部分，也是一家企业的技术实力和壁垒体现。翻译效率提高并工艺放大：mRNA翻译效率的高低，是企业分子序列优化能力的直接体现。经过企业摸索具体工艺参数能够将实验室中试工艺放大并稳定生产，形成稳定的生产工艺，这也是企业核心竞争力的表现和技术壁垒。1.4.1 mRNA递送系统简要介绍mRNA技术壁垒1)递送原因由于mRNA较大(IO1-IO6Da)且带负电和可降解性，导致裸露的mRNA不容易穿过细胞膜的阴离子脂质双层并有效地渗入细胞质，因此如何将mRNA递送至细胞质中并及时指导蛋白质生产将成为核心。mRNA指导细胞生产所需的蛋白质，理论上可将编码相应蛋白质

10、的mRNA通过一定手段运送到细胞质内，从而对所有蛋白质层面疾病发挥疗效。图5：mRNA递送路径2)递送难点一个高效和优质的递送系统需要解决3个难点，分别是胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫。3)递送系统mRNA的递送系统以脂质纳米颗粒(LNP)为主，如国际上ModernaBioNTech、CureVac以及国内除斯微生物的多数mRNA公司的递送系统均使用LNP。LNP为InRNA递送提供了许多好处，包括制剂简单、模块化、生物相容性和较大的mRNA有效载荷容量。LNP通常包括四种成分，可电离脂质/可离子化脂质、胆固醇、辅助磷脂/中性脂质、PEG修饰脂质，它们共同封装和保护脆弱的mRNA。不同分子及构成

11、比例是各家LNP系统的主要差异所在：可电离脂质/可离子化脂质：与mRNA在酸性缓冲液中形成纳米颗粒，使脂质带正电荷并吸引RNA；具有PH敏感性，与带负电的mRNA结合，可高效包载核酸药物，同时在酸性环境下被质子化，有助于内涵体逃逸；截至目前可用于RNA输送的可电离脂质包括：DODAP、DODMA.DLin-MCS-DMA（已用于SiRNA药物patisiran）.C12-200.503013、3060il0.0F-02、TT3、5A2-SC8、SM-102（已用于抗SARS-CoV-2的Moderna疫苗mRNA-1273）ALC-0315（已用于辉瑞疫苗BNTI62b2）、含有多环金刚烷尾的

12、脂质11-A-M58、含有环咪嘎头的脂质93-017S59等等。,中性脂质/辅助磷脂：稳定粒子，破坏内涵体稳定性，提高核酸递送效率；胆固醇：是一种天然存在的脂质，通过填充脂质之间的空隙来稳定LNP结构，调节膜流动性，提高粒子稳定性，并有助于在摄取到细胞的过程中与内涵体膜融合。PEG修饰脂质：提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间；表1：modernaBiOnteC和CUreVaCLNP构成公司ModernaBiontecCmDdbic一I可离子化脂质SM-102ALC-0315ALC-0315中性脂质DSPCDSPCDSPC胆固醇CholesterolCholester

13、olCholesterolPEG修饰脂质PEG2000-DMGALC-0159PEG-diIapidated组分比例（摩尔比）50：10：38.5：1.546.3：9.4：42.7：1.650：10：38.5：1.5LNP/mRNA666缓冲液三羟甲基氨基甲烷；PH7-80.Olmg磷酸二氢钾，0.07mg磷酸氢二钠二水化合物；PH7-8未披露其他组分醋酸钠、蔗糖、注射用水0.Olmg氯化钾0.36mg氯化钠6mg茶糖，注射用水盐分U A18.boS.2DC18A6图6：LNP递送系统O O lPBAEPolymeric nanoparticle聚合物和聚合物纳米颗粒临床进展不如LNP,但聚合

14、物具有与脂质相似的优势，能够有效传递mRNAo阳离子聚合物将核酸浓缩成具有不同形状和大小的复合物，可通过内吞作用进入细胞。CART图7：聚合物和聚合物纳米颗粒递送系统聚乙烯亚胺是研究最广泛的核酸传递聚合物。尽管其功效卓越，但由于其高电荷密度，其毒性限制了应用。此外，已经开发出几种毒性较小的可生物降解聚合物。例如，聚(B-氨基酯)在mRNA传递方面表现出色，尤其是对肺。新型含脂聚合物电荷改变可释放转运体(CARTs)能有效地靶向T细胞，操纵T细胞是非常困难的，因此，CART是一种极具吸引力的传递材料，在mRNA疫苗和基因治疗领域具有巨大潜力。多肽也可以将mRNA传递到细胞中，这要归功于其主链和侧

15、链中的阳离子或两亲胺基(例如精氨酸)，这些阳离子或两亲胺基与mRNA静电结合并形成纳米复合物。例如，含有重复的精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸(RALA)基序的膜融合细胞穿透肽。富含精氨酸的鱼精蛋白肽在中性PH下带正电荷，也可以浓缩mRNA并促进其传递。鱼精蛋白与mRNA复合物激活识别单链mRNA的Toll样受体(TLR7,TLR8)通路，因此，它还可以作为疫苗或免疫治疗应用的佐剂。CureVacAG正在评估一种含有鱼精蛋白的递送平台RNActive,用于黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验。角鲨烯阳离子纳米乳液也可以传递mRNA,这些纳米乳剂由油性角鲨烯核组成。一些角鲨烯制剂，如诺华的MF59,在FDA批准的流感疫苗中用作佐剂。MF59使注射部位的细胞分泌趋化因子，从而招募抗原呈递细胞，诱导单核细胞分化为树突状细胞，并增强抗原呈递细胞对抗原的摄取。角鲨烯基阳离子纳米乳剂从内涵体逃逸并将mRNA输送到细胞质中的机制尚不清楚。Twen80Span85图8：其他递送系统4