线粒体稳态在糖尿病心肌病发生发展中作用的研究进展2023.docx
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1、线粒体稳态在糖尿病心肌病发生发展中作用的研究进展2023摘要糖尿病心肌病是一种发生于糖尿病患者中与冠状动脉疾病等其他心肌病无关的心脏功能障碍,是导致糖尿病患者心力衰竭及最终死亡的重要原因。糖尿病心肌病的发病机制主要包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和线粒体稳态失调等。线粒体稳态主要包括线粒体动力学、线粒体氧化代谢和线粒体自噬,其受多种信号通路的调控,在维持心肌细胞正常功能中发挥重要作用,若线粒体稳态失调则会引发氧化应激乃至心肌细胞线粒体网络破碎,导致脂肪酸累积,加速糖尿病心肌病的发展。目前,糖尿病心肌病的发病机制尚未明确,缺少有效的预防和治疗方法,该文从线粒体稳态方向阐述糖尿病心肌病发病机制,为
2、临床治疗提供新的思路和策略。糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是指在排除其他心血管疾病(如冠状动脉疾病、高血压和先天性心脏病等)的情况下,在糖尿病患者中观察到的心功能不全,其以舒张收缩功能障碍和左心室肥厚为特征,是糖尿病患者最主要的死亡原因L2oDCM具有发病率高、早期诊断困难、预后较差等特点,不仅严重影响患者的生活质量,也给家庭和社会带来沉重的负担,故DCM的治疗与预防研究已成为众多学者关注的热点。目前,DCM的发病机制主要包括炎症反应的发生、钙信号的改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等多种病理途径3L近期研究证明,线粒体功能障碍通过影响心肌代谢和非代
3、谢信号,导致心肌功能失调,参与DCM的病理进程4Jo本文就线粒体稳态在DCM发生发展中的作用及研究进展进行阐述,总结其在DCM中的作用机制,并为临床治疗DCM提供理论依据。一、线粒体稳态及其稳态失调线粒体是细胞的动力工厂,主要为细胞的各种生命活动提供能量,是细胞代谢和氧化呼吸的中心和主要场所。线粒体稳态是线粒体动力学(融合和裂变1线粒体氧化代谢和线粒体自噬的动态调节过程,三者协同维持健康线粒体数量和结构完整来响应细胞的不同能量需求。在线粒体动力学方面,细胞能量稳态的关键调节因子单磷酸腺苗激活的蛋白激酶可诱导ARMCIO磷酸化参与线粒体裂变和融合的动态调控5o在线粒体氧化代谢方面,跨膜蛋白86A
4、可抑制线粒体氧化代谢,将其敲除可提高能量消耗,保护小鼠免受高脂喂养引起的代谢功能障碍60在线粒体自噬方面,内质网激酶能通过促进线粒体伴侣和蛋白酶的表达以及线粒体生物发生和自噬加强应激情况下对线粒体的质量控制,更好地更新线粒体网络7o近年来研究发现,线粒体通过融合和裂变来补偿自身功能,通过氧化代谢补充所需能量,通过自噬降解受损的线粒体8o在生理条件下,线粒体主要利用其动力学维持细胞能量稳态,参与氧化代谢为机体提供所需能量,同时通过自噬及时清除体内异常的线粒体。线粒体稳态平衡对细胞能量代谢及信号通路调控起决定性作用,其稳态失衡是DCM等代谢性疾病的关键病理基础90二、线粒体稳态与DCM1 .线粒体
5、动力学参与DCM进程:线粒体动力学是指塑造线粒体网络、调节线粒体功能和质量控制的过程。在这个过程中,线粒体融合和分裂被整合到不同的细胞功能中,并对细胞病理生理变化作出反应,调节两者的平衡具有改善DCM的作用10O既往研究表明,裂变增加、融合减少会加重线粒体碎裂,其中裂变介导的线粒体碎裂是高葡萄糖诱导活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)过度产生的原因,而融合能通过促进受损线粒体之间的互补来抑制该过程11JODai和Jiang12的研究发现线粒体融合由3种鸟苗三磷醐guanosinetriphosphate,GTP)酶控制,裂变主要由GTP酶动力学相关蛋白1调节,GTP酶活
6、性降低将抑制线粒体动力学和细胞代谢,导致DCM等代谢性疾病发生。部分药物可通过调节线粒体动力学发挥治疗作用,如降糖药毗格列酮可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma,PPAR-)/共激活齐U-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivator-1zPGC-1)途径调节线粒体融合和裂变相关蛋白的表达,降低ROS水平,延缓DCM的进展13o咖啡因作为一种中枢神经兴奋剂,同时也具有保护心肌的作用,其可提高单磷酸腺苜激活的蛋白激酶和Ca2+/钙调蛋白依赖
7、性蛋白激酶11活性,促进叉头状转录因子01(forkheadboxprotein01,F0X01)磔专录,诱导PPAR-aPGC-1激活和线粒体生物发生,诱导心肌细胞增强因子的表达14,15(图1)。发生糖尿病时,线粒体裂变功能增强会导致心肌损伤和收缩功能障碍。HU等16研究发现,糖尿病心肌存在过度的线粒体裂变,而该过程可被线粒体融合抑制,促进线粒体膜电位和氧化应激的恢复,阻止DCM的发展。Ding等17研究发现,糖尿病心肌收缩功能障碍与线粒体裂变增加有关,褪黑激素可通过沉默调节蛋白1PGC-1途径,降低GTP酶动力学相关蛋白1的表达,阻止线粒体裂变,减轻糖尿病诱发的心功能障碍。Li等18研究
8、发现,麦冬皂苗D通过抑制心肌细胞线粒体裂变,缓解线粒体损伤和功能障碍,提高细胞存活率,防治糖尿病心肌损伤。综上所述,通过调节线粒体动力学,可降低ROS的过度释放,缓解心肌氧化应激、炎症反应和纤维化,改善糖尿病心肌损伤和功能障碍。2 .线粒体氧化代谢参与DCM进程:线粒体的氧化代谢是指在线粒体中,糖类、脂肪和氨基酸经过三竣酸循环与氧化磷酸化偶联的共同途径,最终被氧化还原并合成三磷酸腺苗(adenosinetriphosphate,ATP)释放能量的过程。Ji等19研究发现,MICU1是线粒体Ca2+摄取的关键调节因子,在调节线粒体氧化磷酸化和氧化还原平衡中起重要作用,其通过增加线粒体Ca2+的摄
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