子宫内膜癌筛查策略2024.docx

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1、子宫内膜癌筛查策略2024根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症数据，中国新发病例数（占全球23.7%）,死亡人数（占全球30.2%）10我国2020年子宫内膜癌新发病例数为81964例，虽不及子宫颈癌（109741例），但随着我国经济持续迅速发展，肥胖、老龄化人口的增加，子宫内膜癌这一高收入国家最常见的妇科癌症，在我国的发病率和病死率逐年升高，且更加年轻化。在我国北京、上海等经济发达地区，子宫内膜癌发病率已超过子宫颈癌，跃居女性生殖系统恶性肿瘤首位。子宫颈癌发病率的下降很大程度上得益于筛查，而子宫内膜癌缺乏成熟有效的筛查策略。子宫内膜癌早期（I期）确诊时5年生存率为9

2、5%,为妇科癌症中最高，但晚期（IV期）确诊时，5年生存率锐减至14%1o可见，子宫内膜癌的筛查非常重要，早期检测、及时治疗，有益于延长生存期、降低医疗成本。1、经阴道彩色多普勒超声（transvaginalsonographyzTVS）TVS是临床常用的检查手段，可评估子宫内膜厚度、形态、回声、血流变化等，来判断有无病变，有较高的诊断准确性。具有可重复性强、无创、价廉等优点。然而TVS受到许多因素的干扰，如肥胖、合并子宫肌瘤等，而且非常依赖操作医师的经验和手法。TVS可作为高危人群的一线检查方法，国际妇产科联盟（FlGO）指南推荐绝经后患者以子宫内膜厚度5mm作为干预值敏感度为80.5%,特

3、异度为86%2o但对于绝经前女性，因其子宫内膜厚度受到体内激素的影响，尚无公认的界值。2、组织细胞学方法2.1 组织学方法2.1.1 诊断性刮宫（diagnosticcurettage,D&C）D&C通过搔刮来获取子宫内膜组织，对诊断子宫内膜相关疾病具有较高的特异性，曾经是诊断子宫内膜癌的金标准。但D&C是盲取,单独应用存在漏诊的可能，且有穿孔、出血、感染等风险，不宜单独作为筛查手段，多推荐与宫腔镜联合应用。2.1.2 宫腔镜检查宫腔镜可以直观地发现宫腔内占位性病变，还可以放大视野发现微小的局灶性病变，降低了子宫内膜病变的漏诊率，提高取材的准确度,且出血、穿孔等风险明显低于传统的D&CO具有较

4、高的诊断准确性（灵敏度82.6%,特异度99.7%力目前，临床上推荐宫腔镜下定位活检或宫腔镜联合分段诊刮作为诊断子宫内膜癌的金标准。既往行宫腔镜检查的患者发现腹腔内癌细胞扩散的概率高于未行宫腔镜检查的患者，是否会影响预后需要更多的临床研究数据证明3-40D&C和宫腔镜均为侵入性检查手段，机械性扩张子宫颈及机械性损伤子宫内膜对患者创伤较大，术中、术后疼痛，导致患者接受度低、依从性差，且有子宫穿孔、器官损伤、宫腔及子宫颈粘连、不孕、大出血等风险。因此，D&C和宫腔镜难以成为中低风险人群的筛查手段。2.2 子宫内膜细胞学检查(endometrialcytologytest,ECT)近年来，有两类比较

5、高效的子宫内膜取样器可获取子宫内膜细胞以筛查早期子宫内膜癌，一类是负压型，如PipellexVabra抽吸器、Endocell子宫内膜采样器等；一类是毛刷型，如Li-brush.TaoBrush,SAP-1等。子宫内膜取样器简单、方便，可在门诊时使用，无需子宫颈扩张，无需全麻，不仅可减轻患者不适、减少对患者创伤，而且避免了宫腔镜检查膨宫引起的子宫内膜癌扩散的风险。负压型子宫内膜取样器以PiPeile为代表是一种子宫内膜取样器材。由塑料导管与内部活塞产生负压的装置组成，能吸出子宫内膜组织进行病理学检查。使用Pipelle子宫内膜取样安全且无不适,相比于D&C疼痛更少、用时更少，灵敏度和特异度方面

6、无显著差异5L其采样成功率为98.7%,高于其他抽吸子宫内膜取样器材。但受患者年龄、子宫内膜厚度、取样者技术等多种因素影响，容易造成子宫内膜取材不满意，出现假阴性结果。毛刷型宫腔刷其特殊的保护套结构可以避免标本被子宫颈及阴道细胞或分泌物污染，且毛刷结构能够增加采样表面积，有效减少子宫内膜取材不满意的概率6o如Li-brushz具有高灵敏度(92.7%)和特异度(98.2%)7在进入宫腔前以驱动管将刷头完全覆盖，进入宫腔后将驱动管向末端抽出使前端刷毛竖立起来，旋转手柄以收集宫腔、宫底细胞,取出前再以驱动管将刷头完全覆盖以保护刷头。相较于负压型宫腔刷，患者的接受程度更高，能最大程度降低不适感。宫腔

7、刷取得的子宫内膜细胞需进一步行子宫内膜细胞学检查。薄层液基细胞学(liquid-basedcytology,LBC)及液基制片技术的发展应用，大大提高了子宫内膜细胞学检查的准确性,尤其是涂片质量的提高，使病理医师获得了更加清晰的细胞图像，提高了疾病的诊断准确性。人工智能(artificialintelligence,AI)图像识别用于细胞学辅助诊断，具有快速、持续、准确性高等优点，其灵敏度与熟练的病理医师相当，特异度甚至更高，基于深度学习分析，可为资源有限的地区提供快速高效的病理诊断。以期对大规模人群快速、微创地分流，识别可疑患者进行进一步的刮宫等操作。3、血清学检查癌抗原125(Carboh

8、ydrateantigenl25,CA125人附睾蛋白4(humanepididymisprotei4,HE4)等血清肿瘤标志物检查是临床应用广泛的肿瘤筛查方式，但灵敏度和特异度均不高，且在其他恶性肿瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高，故常联合检测以供参考。性激素、Ll细胞黏附分子（L1CAMX脂联素等也具有一定的筛查价值，但目前缺乏足够的临床数据支持8L4、高危遗传人群林奇综合征（Lynchsyndrome,LS,Lynch综合征）又称遗传性非息肉病性结直肠癌，由于错配修复（mismatchrepair,MMR）基因突变，对结直肠癌、子宫内膜癌和多系统恶性肿瘤的遗传易感性增加，不同基

9、因突变类型所致子宫内膜癌的累积发生率不同9-m对于女性Lynch综合征患者，子宫内膜癌是最常见的肠外肿瘤，是Lynch综合征的前哨癌。Lynch综合征相关性子宫内膜癌占全部子宫内膜癌的2%6%oAmsterdam标准II是筛检Lynch综合征的国际共识12:（1）家族中至少有3名以上成员患有经病理证实的遗传性非息肉病性结直肠癌综合征相关恶性肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆系统癌、肾盂输尿管癌），且其中1例是另外2例的一级亲属。（2）至少有连续两代人发生癌症。（3）至少有1例癌症患者发病年龄小于50岁。（4）排除家族性腺瘤性息肉病。符合Amsterdam标准II的人群应

10、进一步检测MMR基因突变以明确是否患有Lynch综合征。女性Lynch综合征患者患子宫内膜癌的风险较高，需警惕异常阴道流血、盆腔和腹部不适，排便习惯改变，体重减轻等症状，若有异常症状，需及时行子宫内膜活检。应重视体检，进行预防性筛查。建议对未患子宫内膜癌的Lynch综合征患者10,13,年龄3035岁或家族中诊断子宫内膜癌的最小年龄的前510年开始子宫内膜癌的预防性筛查，必要时行预防性手术切除子宫。对于无症状的患者,建议每年进行妇科检查、TVS、血清肿瘤标志物等，因Lynch综合征患者的发病年龄较早，常尚未绝经，TVS结果易受月经期影响，常有漏诊，更推荐行子宫内膜组织学检查来监测。建议女性Ly

11、nch综合征患者每年常规行结肠镜检查，同时行子宫内膜活检，以减少就诊次数与麻醉次数1115、新的筛查方法5.1 外泌体miR-15a5pZhou等14发现血浆中的外泌体miR-15a5p不仅能够区分子宫内膜癌患者和健康人群(AUC0.823),而且还与子宫内膜癌的肌层浸润深度相关；只需抽血即可进行检测，可纳入常规血液检查项目，筛查中低风险人群。5.2 表观遗传学分析Chiara15发表了妇女癌症风险识别-子宫内膜癌定量聚合酶链反应测试(women,scancerriskIDentification-quantitativepolymerasechainreactiontestforendome

12、trialcancer,WID-qEC)通过评估GYPC和ZSCAN12基因区域DNA甲基化来评分。子宫颈、自采集和阴道拭子标本检测子宫内膜癌的敏感度分别为97.2%(95%CI90.299.790.1%(95%CI83.694.6)和100%(95%CI63.1-100),特异度分别为75.8%(95%CI63.685.586.7%(95%CI79.392.2)和89.1%(95%CI77.895.91不仅具有与TVS相似的敏感度、同时特异度更高,而且采集标本简单方便,甚至可由患者自行采集，不受时间地点限制，有利于增加患者依从性，扩大筛查人群。5.3 振动光谱技术因为病变组织分子特征的改变才

13、辰动光谱技术能够快速区分正常和异常组织或生物液体(血液、尿液、唾液)，筛查子宫内膜癌的敏感度为87%16,特异度为78%；能够进一步分析癌症亚型，敏感度为71%100%,特异度为81%88%170结果基于子宫内膜组织结构特征，更为客观，有利于减少病理医师之间的差异和人为误差,可以作为组织病理学诊断的补充；因为样本处理简单快速、诊断过程客观快速，振动光谱技术与组织病理相比具有巨大的时间优势，便于在门诊应用以快速诊断门诊病人，也有助于术中快速判断淋巴结是否受累，还能识别具有不同药物敏感度的细胞表型，为临床治疗方案的选择提供依据。目前研究文献较少，期待在更多的临床研究验证后，生物光谱学能够投入临床应

14、用。6、筛查策略子宫内膜癌筛查的目标是实现所有人群风险分层、子宫异常出血患者的个体化诊断途径16,181增强全人群对于子宫内膜癌高危因素、症状的重视，高危人群、有症状患者及时进行筛查可有效实现癌症早期诊断。综合国内外及国际标准9,19-20,推荐子宫内膜癌筛查的策略21-23:（1）针对低风险人群（患病率约为3%）,加强宣传教育工作,若无症状，则不需筛查。（2）针对中风险人群（患病率10%）（有高龄、无抵抗雌激素治疗、他莫昔芬治疗、绝经晚、不孕不育、无排卵、肥胖、糖尿病、高血压等危险因素），需每年行超声或子宫内膜取样器活检，有子宫异常出血症状时及时行诊刮或宫腔镜以明确诊断。（3）针对高风险人群

15、（Lynch综合征患者或有子宫内膜癌家族史）（患病率10%）,35岁起每年常规行子宫内膜活检。7、展望由于发病率、病死率增加，对全人群进行更详细的子宫内膜癌风险分层，明确定义低、中、高危人群，制定分层筛查计划非常必要，以便更有针对性地全人群管理，应用更加微创、客观、快速和准确的筛查方法，可早期诊断，适当提供预防措施，如激素治疗或预防性手术。风险分层既往主要依据流行病学，近几十年来对癌症的了解逐渐深入,从症状、解剖等表观，逐渐深入到细胞、分子，甚至基因。全基因组关联分析可以从群体的基因层面了解子宫内膜癌的散发性遗传因素，发掘子宫内膜癌与危险因素之间的关系，再结合流行病学研究，有可能帮助我们进一步

16、分析子宫内膜癌的危险因素，细化危险分层，针对不同危险分层人群规划不同的临床筛查路径。筛查方法既往主要是超声、组织学、细胞学、肿瘤标志物，仍存在不足和局限，需要更加微创、客观、快速、准确的筛查方法，以增加人群的配合、减少地域的限制。随着对癌症更多的研究进展，外泌体等生物标志物、基因甲基化等表观遗传学分析都具有非常强的筛查能力,甚至振动光谱技术应用于癌症筛查时也具有非常高的灵敏度和特异度，且更为客观。我们期待医工结合碰撞出更多的火花。子宫内膜癌将带来越来越严重的公共卫生问题，我们需要根据流行病学、危险因素、遗传因素，建立子宫内膜癌风险预测模型和筛查策略，一级预防中改变生活方式来减少危险因素，二级预防中对人群进行分层管理、定期筛查。（参考文献略）