《双歧杆菌四联活菌片临床综合评价研究》2024.docx

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1、双歧杆菌四联活菌片临床综合评价研究2024药品临床综合评价是促进药品回归临床价值的基础性工作,随着2020年11月国家卫生健康委员会第一版药品临床综合评价管理指南（试行）的颁布，安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性这6个药品评价维度被提出，我国官方药品临床综合评价框架正式建立。2023年9月由武汉大学医院管理研究所和武汉大学中南医院药学部牵头进行的双歧杆菌四联活菌片临床综合评价研究正式发表。该文基于系统检索文献获得的研究资料，利用循证医学和药物经济学等卫生技术评估基本方法，从6大评价维度对双歧杆菌四联活菌片（思连康）进行综合临床评价，为微生态制剂的临床合理使用、微生态制剂的研究开发和

2、药品相关决策提供依据，大大推动了临床合理用药。双歧杆菌四联活菌片（商品名为思连康）的主要成分为婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌和蜡样芽泡杆菌，说明书适应证为与肠道菌群失调相关的腹泻、便秘、功能性消化不良，目前，已成为临床上的常用药物。考虑到微生态制剂的特殊性以及双歧杆菌四联活菌片长期以来的临床实验与研究成果，武汉大学医院管理研究所和武汉大学中南医院药学部牵头对双歧杆菌四联活菌片（思连康）从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性这6个评价维度进行了临床药品综合评价，对2022年9月1日前中国知网、万方数据、PubmedxEmbasesWebofSCienCe五个数据库中的1542篇文献

3、进行了梳理分析，同时对12名临床医师、临床药师进行半开放式问卷访谈。最终得出结论：双歧杆菌四联活菌片（思连康）的有效性显著、安全性良好、经济性适宜、具有一定的创新性优势、可及性尚佳、适宜性可进一步提高，值得进一步深入研究和优化1。1 .联合双歧杆菌四联活菌片的治疗有效性显著双歧杆菌四联活菌片的说明书适应证包括与肠道菌群失调相关的腹泻、便秘、功能性消化不良本研究共纳入有效参考文献77篇其中腹泻71篇，便秘6篇，功能性消化不良1篇，分析结果显示，在以上多种疾病的治疗有效性方面，联合使用双歧杆菌四联活菌片均显著优于常规治疗方案。1.1 联合双歧杆菌四联活菌片治疗多种类型腹泻的效果显著优于常规治疗一篇

4、对双歧杆菌四联活菌片治疗小儿腹泻效果的meta分析2证明：在常规进行蒙脱石散治疗的基础上联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗小儿腹泻可获得显著效果（证据等级1a）,而除此之外的多篇RCT研究均显示在治疗小儿腹泻时，在常规治疗的基础上联合使用双歧杆菌四联活菌片的治疗效果更佳。柴建华等人在对双歧杆菌四联活菌片治疗国内婴幼儿抗生素相关性腹泻的meta分析3以及其他4项RCT研究、3项队列研究均显示：与常规治疗相比，联合双歧杆菌四联活菌片对于抗生素相关性腹泻的治疗效果显著更佳且更具安全性（证据等级Ia而除此之外，多项大样本多中心研究、RCT研究、队列研究以及meta分析均证实，与常规治疗相比，单用或联合使用

5、双歧杆菌四联活菌片在治疗腹泻型肠易激综合征、溃疡性结肠炎继发腹泻、糖尿病腹泻、胆囊切除术后腹泻以及成人慢性腹泻等多种类型腹泻的有效性更为显著。1.2 联合双歧杆菌四联活菌片治疗多种类型便秘的效果显著优于常规治疗一项多中心RCT试验显示：双歧杆菌四联活菌片能够改善2型糖尿病合并便秘患者的便秘症状，且排便更完全，肠功能和便秘改善效果更明显，患者满意度更高。其他的多项研究也提示，加用双歧杆菌四联活菌片对于便秘的治疗效果更佳。13联合双歧杆菌四联活菌片治疗功能性消化不良的效果显著优于常规治疗白露等对于双歧杆菌四联活菌片治疗功能性消化不良的RCT研究4证实：乳果糖联合双歧杆菌四联活菌片治疗功能性消化不良

6、的疗效优于单用乳果糖、双歧杆菌四联活菌片或莫沙比,且更利于调整患者肠道菌群平衡、缩短胃肠运动时间和改善临床症状（证据等级1bX而其他针对治疗功能性消化不良的RCT研究也提示了双歧杆菌四联活菌片显著的治疗效果。除说明书适应证外，双歧杆菌四联活菌片的超说明书适应证分布广泛，如：幽门螺杆菌相关性胃炎，儿科疾病，肝脏疾病等，其超说明书适应证治疗多为联合用药。其中，在幽门螺杆菌相关性胃炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝等疾病中已有相关文献报道。2 .双歧杆菌四联活菌片的安全性良好双歧杆菌四联活菌片上市后报道的不良反应如下。神经系统：嗜睡。胃肠道系统：腹胀、腹痛、稀便等。皮肤：皮疹、瘙痒、盗汗等。其他：乏力。截至

7、目前的文献报道提示双歧杆菌四联活菌片的安全性良好；临床上使用本药常见的不良反应通常是轻中度、一过性的症状。而国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局官方网站目前尚未检索到有关双歧杆菌四联活菌片的严重不良反应和不合理用药的通知公告。目前仅有一例重症脑卒中患者使用双歧杆菌四联活菌片后发生严重不良反应(消化道出血)5。综合分析说明书、文献报道以及药品监管部门信息，双歧杆菌四联活菌片安全性良好。3 .双歧杆菌四联活菌片在许多情况下被认为更具经济性经济性评价结果显示：对双歧杆菌四联活菌片联合含锄剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染性消化性溃疡时,以每提高1%的幽门螺杆菌根除率作为效果；药物成本作为成本，增量成本效

8、果比(icrementalcost-effectivenessratio,ICER)为6.56256o成本-效果评价认为：与单用美沙拉秦肠溶片相比，双歧杆菌四联活菌片+美沙拉秦肠溶片治疗溃疡性结肠病可能更具有经济性。除此之外，在相对日治疗费用方面的研究显示：多项关于益生菌和（或）微生态制剂的指南或共识在推荐临床用药时，均建议将补充体内原籍菌群（如双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等）与辅助体内微生态环境恢复稳态的外籍菌群（如地衣芽抱杆菌、蜡样芽泡杆菌等）的制剂共同推荐使用7,而双歧杆菌四联活菌片即可认为是双歧杆菌三联活菌制剂与地衣芽泡杆菌或蜡样芽抱杆菌制剂的联用。双歧杆菌四联活菌片、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊

9、、地衣芽泡杆菌活菌颗粒均为国家医保乙类药，在成人住院治疗、遵说明书用药且经医保报销的情境下，三者的日治疗费用分别为1.87-2.80、0.68-2.04,1.40-3.74元，而已有研究显示，双歧杆菌四联活菌片治疗慢性腹泻的效果与地衣芽抱杆菌活菌颗粒与双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊联用比较差异无统计学意义，因此，可以认为，在需要原籍菌群与外籍菌群联用的情况下，选用双歧杆菌四联活菌片可能是更经济的方案。4 .双歧杆菌四联活菌片作为高新技术产品具有相当的创新性在临床创新性方面：根据上市前临床试验和上市后现有临床研究，与双歧杆菌三联活菌制剂相比，双歧杆菌四联活菌片增加了蜡样芽抱杆菌，这使其在治疗成人急慢性

10、腹泻和便秘的总有效率方面有一定优势，但同时也增加了一定的胃肠道不良反应发生概率，因此，经过分析本研究建议在说明书上补充双歧杆菌四联活菌片中辅料的具体成分。而在产业创新性方面：双歧杆菌四联活菌片共获得8项药品及其制备工艺相关国内发明专利，以及3项外观设计专利，已被认定为浙江省高新技术产品。5 .双歧杆菌四联活菌片处于T殳可负担水平且可获得性良好双歧杆菌四联活菌片的药品价格和治疗费用不高，价格水平稳定，处于一般可负担水平，不会造成灾难性医疗支出，各地采购价差异不大，医院与社会药店售价也无明显差异。各级医院和药店的药品地理覆盖率较高，医院的药品配备率尚可提升。6 .双歧杆菌四联活菌片多方面适宜性良好

11、在药品技术特点适宜性方面双歧杆菌四联活菌片的药品说明书和内外标签所列项目完整，符合药品说明书和标签管理规定和关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知的要求，其中药品说明书基本满足临床处方需求，药品包装合适，密封性好；外包装上标有药品名称、适应证、简明处方、贮藏条件等重要信息；即便是内层包装（铝塑板）的药品名称和有效期均标示醒目，不易出现误服情况。但由于受到活菌自身特性的限制，双歧杆菌四联活菌片需在2-8下避光保存和运输，对患者而言存在一定的不便，可进一步优化完善。在用药适宜性方面该药的剂型、口味、大小、给药途径等均较为适宜，用药依从性和安全性较高，无需特殊监测。在药品体系适宜性方面该药是

12、口服制剂、医保乙类药品，没有特殊使用限制。在药品说明书中关于禁忌、药物过量、不同人群用药、工艺优化等方面的界定和描述可进一步明确。本研究应用药品临床综合评价框架，从有效性、安全性、经济性、创新性、可及性以及适宜性六个维度对双歧杆菌四联活菌片进行了系统梳理，明确其临床应用的优势与不足，旨在能够更好地指导临床合理用药。参考文献1田杨，胡文，卢云，etal.双歧杆菌四联活菌片临床综合评价研究J.中华消化杂志,2023z(09):612-25.2王宝西，张琳.双歧杆菌四联活菌片治疗小儿腹泻效果的Meta分析J.中国微生态学杂志,2019,31(12):1395-401.3柴建华，常洪美，李炼.双歧杆菌

13、四联活菌治疗国内婴幼儿抗生素相关性腹泻的Meta分析J.华西医学,2017z32(03):395-9.4白璐，王垂杰，赵丽娟.乳果糖联合双歧杆菌四联活菌治疗功能性消化不良的疗效及其对肠道菌群的影响几中国新药与临床杂志，2021,40(02):117-21.5侯纪洪.双歧杆菌四联活菌片联合肠内营养治疗重症脑卒中消化道并发症及对肠黏膜屏障功能的影响几药物流行病学杂志，2016,25(01):11-3+42.何丽，张静，蔡家庆.双歧杆菌四联活菌片联合含锄四联疗法对幽门螺杆菌感染性消化溃疡的效果分析几医学理论与实践，2016,29(08):1048-50.7归崎峰，杨云梅，张发明.肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识(2019)J.中华危重症医学杂志(电子版),2019,12(02):73-9.